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肺癌是全球和中國第一大惡性腫瘤。在肺癌患者中，有近30%會出現(xiàn)KRAS通路突變。

圖示：胸片上可見肺癌。(來源：James Heilman醫(yī)學(xué)博士/維基百科)

KRAS基因以“開”和“關(guān)”的方式調(diào)節(jié)細(xì)胞信號，促進(jìn)正常細(xì)胞生長和分裂。而KRAS基因突變，會導(dǎo)致蛋白質(zhì)忽略它接收到的所有“關(guān)閉”信號，導(dǎo)致細(xì)胞生長失控。該突變使得癌癥更具侵襲性，更難治療。

KRAS突變被稱為“最難對付的突變”，直接針對KRAS靶點原位研發(fā)藥物難度很大。很多研究此前試圖攻克這個堡壘，但都失敗了!EGFR抑制劑都已開發(fā)到了第四代，但目前還沒有針對KRAS突變的靶向藥物。

美國莫菲特癌癥中心的研究人員希望改變這一現(xiàn)況。在發(fā)表于《癌癥研究》的一項新研究中，他們發(fā)現(xiàn)了一種新的治療方法，有望幫助這類患者。

KRAS通路的潛在治療靶點一直都在研究中。例如，在黑色素瘤中，針對BRAF突變(KRAS通路中的一個下游靶點)的治療，能引起患者的積極應(yīng)答。莫菲特大學(xué)的研究人員認(rèn)為，在KRAS通路下游發(fā)現(xiàn)的MEK激酶，有望成為肺癌治療的一個潛在靶點。

通過一系列的藥物篩選和實驗室研究，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，相比MEK抑制劑單藥治療，MEK抑制劑曲美替尼(Trametinib)聯(lián)合細(xì)胞因子TNFα和IFNγ治療，能殺死更多的肺癌細(xì)胞。

TNFα是20世紀(jì)七十年代發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤壞死因子。不過，將TNFα用于癌癥治療的熱情，很快就被它所誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)給澆滅了。而且事實證明，大多癌細(xì)胞能抵抗住TNFα的攻擊。

曲美替尼是MEK1和MEK2的唯一抑制劑。研究人員發(fā)現(xiàn)，MEK抑制劑可增加細(xì)胞表面與TNFα結(jié)合的受體數(shù)量，從而引起更有效的進(jìn)攻和持續(xù)的細(xì)胞死亡信號。IFNγ是已知的一種抗腫瘤免疫的關(guān)鍵細(xì)胞因子，可進(jìn)一步增強(qiáng)MEK抑制劑和TNFα的抗癌活性。重要的是，MEK抑制劑也大大增加了TNFα和IFNγ目標(biāo)基因的表達(dá)，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫能力。

莫菲特大學(xué)免疫學(xué)和肺癌卓越中心的資深研究員Amer A. Beg博士指出，單獨使用MEK抑制劑在這類患者中的有效率并不理想，因此研究團(tuán)隊通過進(jìn)一步研究，試圖將MEK抑制劑與增加TNFα和IFNγ表達(dá)的現(xiàn)有療法相結(jié)合，看能否產(chǎn)生更好的應(yīng)答。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MEK抑制劑與PD-1免疫檢查點抑制劑結(jié)合使用后，小鼠的腫瘤消退最明顯。下一步，他們計劃將MEK抑制劑與其他免疫療法相結(jié)合，比如CAR-T和過繼T細(xì)胞治療方法，這些免疫療法可在腫瘤微環(huán)境中引起這些細(xì)胞因子的強(qiáng)表達(dá)。

關(guān)于曲美替尼

· 2013年5月29日，美國FDA批準(zhǔn)曲美替尼單藥治療BRAF V600E或V600K突變陽性無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

· 2014年1月10日，美國FDA批準(zhǔn)曲美替尼聯(lián)合達(dá)拉非尼(Dabrafenib)治療BRAF V600E或V600K突變陽性無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

· 2017年6月22日，美國FDA批準(zhǔn)曲美替尼聯(lián)合達(dá)拉非尼治療BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，并寫入了NCCN指南。

· 2018年4月30日，美國FDA批準(zhǔn)曲美替尼聯(lián)合達(dá)拉非尼輔助治療BRAF V600E或V600K突變陽性黑色素瘤。

根據(jù)中國新藥研發(fā)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫(CPM)顯示，2019年1月8日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)已受理了達(dá)拉非尼和曲美替尼的上市申請，不久后有望在國內(nèi)上市。

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