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近日，美國(guó)FDA宣布授予KRAS G12C抑制劑Sotorasib(曾用名：AMG 510)“突破性療法”認(rèn)定，用于治療KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者，這些患者之前至少接受過(guò)一次全身治療。

同時(shí)，Sotorasib還被納入FDA的實(shí)時(shí)腫瘤學(xué)審查(RTOR)試點(diǎn)項(xiàng)目，并計(jì)劃在年底之前向FDA遞交新藥申請(qǐng)。

▌KRAS基因突變：“最難攻克的靶點(diǎn)”

好醫(yī)友醫(yī)療網(wǎng)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療專家、美國(guó)比華利山莊癌癥中心腫瘤學(xué)家邁克爾·卡斯特羅博士(Michael Castro,曾多年獲評(píng)“美國(guó)頂尖醫(yī)生”)介紹：

KRAS是一種常見(jiàn)的致癌基因，其異常激活能導(dǎo)致癌細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞凋亡阻斷、免疫逃逸、代謝改變、治療失敗等。RAS家族目前已知的成員包括KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS突變最常見(jiàn)，約占85%。

在KRAS基因突變中，最常見(jiàn)的是G12C突變。KRAS G12C突變約發(fā)生在14%的肺腺癌(NSCLC最常見(jiàn)亞型)、4%的大腸癌和2%的胰腺癌中。

全球每年新確診KRAS G12C突變癌癥患者10萬(wàn)多人，有這種突變的患者預(yù)后較差。一線治療失敗的KRAS G12C突變型NSCLC患者，治療選擇十分有限，而二線治療的緩解率僅為9~18%，中位無(wú)進(jìn)展生存期約為4個(gè)月。

卡斯特羅博士指出，KRAS長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是一種“無(wú)法成藥”的致癌基因，目前尚無(wú)靶向藥獲批，被稱為“最難攻克的靶點(diǎn)”。但近年來(lái)，KRAS靶向療法方面也取得了新突破，Sotorasib就是其中的代表。

▌KRAS G12C靶向療法：Sotorasib

Sotorasib是一個(gè)選擇性且不可逆靶向KRASG12C的小分子，也是首個(gè)進(jìn)入臨床的KRAS G12C抑制劑，目前正在廣泛的臨床項(xiàng)目中進(jìn)行研究。

▌疾病控制率91%，新藥臨床表現(xiàn)驚艷!

這一突破性療法認(rèn)定基于一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)(NCT03600883)的數(shù)據(jù)。

早在2019年世界肺癌大會(huì)上，Sotorasib的Ⅰ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)就已足夠驚艷，最高劑量960mg組的有效率最高，為54%(7/13)，疾病控制率更是高達(dá)100%。

2期研究共入組129名患者，其中，59例患有NSCLC，42例患有大腸癌，28例患有其他11種實(shí)體瘤。參加試驗(yàn)的NSCLC患者先前接受過(guò)化療/免疫治療，但病情仍進(jìn)展。

今年9月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：

在NSCLC亞組中，Sotorasib治療組達(dá)到了32.2%的客觀緩解率(ORR)，和88.1%的疾病控制率(客觀緩解或病情穩(wěn)定)，中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.3個(gè)月，明顯優(yōu)于NSCLC過(guò)往的二線、三線治療數(shù)據(jù)。

1.而在最高劑量960mg隊(duì)列的34例肺癌患者中，效果更顯著，ORR為35.3%，疾病控制率(DCR)達(dá)91.2%。

2.在大腸癌亞組中，7.1%的患者客觀緩解率，73.8%的疾病控制率，中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.0個(gè)月。

3.在胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、闌尾癌和黑色素瘤患者中也觀察到了緩解。

此外，對(duì)Sotorasib產(chǎn)生反應(yīng)的患者有超過(guò)50%的人持續(xù)產(chǎn)生反應(yīng)，在數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截止時(shí)仍在接受治療。目前，Sotorasib的2、3期臨床試驗(yàn)也已在進(jìn)行中。

而另一種KRAS G12C抑制劑Adagrasib(MRTX849)，已公布的臨床數(shù)據(jù)顯示：Adagrasib作為單藥療法治療接受過(guò)化療和一種PD-1/PD-L1免疫治療的晚期NSCLC患者，達(dá)到了45%的客觀緩解率(ORR)和96%的疾病控制率(DCR)。Adagrasib的新藥申請(qǐng)(NDA)將于明年下半年遞交至FDA，用于治療經(jīng)治NSCLC。

雖然目前尚無(wú)針對(duì)KRAS G12C突變的療法獲批，但已有多個(gè)在研藥物在早期臨床研究階段取得成功，除Sotorasib、Adagrasib外，還包括JNJ-74699157(ARS-3248)、LY3499446以及泛KRAS抑制劑BI 1701963等。

這些藥物試驗(yàn)的成功，讓KRAS基因突變患者看到了新的希望。相信在未來(lái)的肺癌等多種實(shí)體瘤治療中，無(wú)論是單藥治療還是聯(lián)合治療，KRAS靶向藥都將發(fā)揮重要作用。