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3月，美國(guó)FDA接受了百時(shí)美施貴寶(BMS)的補(bǔ)充生物制劑許可申請(qǐng)(sBLA)，有望讓Opdivo(nivolumab)與Yervoy(ipilimumab)聯(lián)合治療罹患微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷型(dMMR)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)成人患者，這些患者在使用氟嘧啶(fluoropyrimidine)、奧沙利鉑(oxaliplatin)和伊立替康(irinotecan)治療后疾病出現(xiàn)進(jìn)展。中國(guó)三甲醫(yī)院指定國(guó)際醫(yī)療平臺(tái)好醫(yī)友了解到，F(xiàn)DA同時(shí)授予該申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)資格，而就在此前一個(gè)月，該組合療法剛獲得了突破性療法認(rèn)定。

每年全球有約 120 萬(wàn)名患者被確診為結(jié)直腸癌(CRC)，而有超過(guò) 60 萬(wàn)名患者直接或間接死于結(jié)直腸癌。其中，大約15%的結(jié)直腸癌患者和4-5%的結(jié)直腸癌患者具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷型(dMMR)生物標(biāo)志物。

在正常人體細(xì)胞內(nèi)，微衛(wèi)星的分子結(jié)構(gòu)保持穩(wěn)定不變，其原因是在人體細(xì)胞內(nèi)有一種能夠修復(fù)微衛(wèi)星的安全保障體系，這種安全保障體系是由一系列特異性修復(fù)微衛(wèi)星堿基錯(cuò)配的酶分子組成，叫做微衛(wèi)星錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)(mismatch repair system,MMR)。

MMR系統(tǒng)負(fù)責(zé)監(jiān)督和糾正微衛(wèi)星中產(chǎn)生的錯(cuò)誤，具有高度保守性。MMR系統(tǒng)出現(xiàn)缺陷會(huì)導(dǎo)致微衛(wèi)星積累突變導(dǎo)致DNA錯(cuò)誤，形成微衛(wèi)星不穩(wěn)定性MSI。MMR與MSI高度一致，一般認(rèn)為MSI-H等同于dMMR。

微衛(wèi)星突變后會(huì)使正常細(xì)胞向惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化，最終發(fā)生惡性腫瘤。在遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌(HNPCC)中微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的突變率可高達(dá)70-90%，散發(fā)性大腸癌微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的突變率也高達(dá)28.85%。此外，一些研究表明很多腫瘤的發(fā)生如肺癌、食道癌、膀胱癌、胃癌、甲狀腺癌、乳腺癌……等均與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性密切相關(guān)。因此，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的檢測(cè)已經(jīng)成為篩選惡性腫瘤的重要診斷指標(biāo)。

具有MSI-H或dMMR的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者難以從常規(guī)化療中受益，預(yù)后較差，但這類MSI-H和dMMR亞型腫瘤對(duì)免疫療法的響應(yīng)異常好，遠(yuǎn)超絕大多數(shù)腫瘤類型。2015年，Opdivo與Yervoy的免疫組合療法已獲批用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

此次將該組合療法用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療的申請(qǐng)是基于一項(xiàng)正在進(jìn)行的2期研究CheckMate -142的數(shù)據(jù)。據(jù)美國(guó)MD Anderson癌癥中心Overman等報(bào)告，對(duì)于錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)和高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，Opdivo 納武單抗)聯(lián)合Yervoy (伊匹單抗)治療可帶來(lái)高緩解率、12個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存(PFS)率和總生存(OS)率，不良反應(yīng)可控，患者報(bào)告轉(zhuǎn)歸也有有意義的改善，非直接比較顯示聯(lián)合兩藥治療療效優(yōu)于抗PD-1單藥治療，且有較好的獲益風(fēng)險(xiǎn)比，提示Opdivo+Yervoy為dMMR和MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者提供了新的治療選擇。

來(lái)源：好醫(yī)友

參考來(lái)源：藥明康德、全球腫瘤快訊、百度文庫(kù)(圖片來(lái)源網(wǎng)絡(luò))