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近日，美國FDA加速批準PI3Kδ和CK1-ε雙重抑制劑Umbralisib(TGR-1202，商品名：Ukoniq)上市，用于治療先前至少接受過一種基于抗CD20治療方案的復發(fā)/難治性邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)患者，以及既往接受過三次全身性治療后的復發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤(FL)成人患者。

這是首款也是目前唯一一個口服PI3Kδ和CK1ε抑制劑，用于治療復發(fā)/難治性MZL和FL，從提出申請到批準僅過了8天。

▌最易復發(fā)的惰性非霍奇金淋巴瘤

濾泡性淋巴瘤(FL)和邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)都是惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的范疇，患者的腫瘤生長緩慢，但隨著時間的推移會變得更具侵襲性。

FL是最常見的惰性淋巴瘤，也是全球第二常見的淋巴瘤類型，約占全球新確診淋巴瘤的22%。而MZL是第三大常見淋巴瘤，占所有B細胞NHL的8%至12%。

目前，淋巴瘤的治療率相對較高，患者的總生存期顯著改善，但FL不僅治愈率低，且極易復發(fā)。大多數(shù)患者在接受初始治療后疾病復發(fā)或進展，并經(jīng)歷多次復發(fā)，后續(xù)甚至需要跨線治療，預后較差。

此前，多款新藥在FL的治療中獲得較好的臨床緩解率，如CAR-T療法、EZH2抑制劑Tazemetostat等，值得期待。

不過，復發(fā)性/難治性FL目前尚無標準治療方法，仍有較大的臨床需求未得到滿足。

▌雙重靶向藥：Umbralisib

Umbralisib是一種口服、磷酸肌醇-3-激酶δ(PI3Kδ)和酪蛋白激酶1-ε(CK1-ε)雙效抑制劑，這可能使其克服第一代PI3Kδ抑制劑相關的某些耐受性問題。

目前，已獲批的PI3Kδ抑制劑大多會產(chǎn)生與自身免疫介導的相關毒性，如肝、肺毒性等，而Umbralisib的特異性優(yōu)于當前的PI3Kδ抑制劑，且不會對PI3γ產(chǎn)生抑制。

有研究表明，PI3Kδ在支持細胞增殖和存活、細胞分化、細胞間運輸和免疫中起重要作用，并在正常和惡性B細胞中均有表達。而CK1ε是致癌蛋白翻譯的調(diào)節(jié)因子，參與包括淋巴惡性腫瘤在內(nèi)的癌細胞的發(fā)生和發(fā)展。

此前，Umbralisib曾獲FDA的突破性療法認定和優(yōu)先審查，用于治療邊緣區(qū)淋巴瘤。

▌臨床試驗數(shù)據(jù)積極，總緩解率達45%!

這一批準是基于一項名為UNITY-NHL(NCT02793583)的開放標簽2b期臨床試驗的數(shù)據(jù)支持。

該試驗入組了先前至少接受過包括抗CD20方案在內(nèi)的一種療法的69例MZL患者和至少接受2種全身療法的117例FL患者，包括抗CD20單克隆抗體和烷化劑。

入組患者每天口服一次800 mg劑量的Umbralisib，直到疾病進展或出現(xiàn)無法耐受的毒性。主要終點是總緩解率(ORR)。

研究結果已在2020年美國血液學會(ASH)年會上公布。

結果顯示：

在MZL隊列中，中位隨訪時間為27.8個月。

Umbralisib治療組患者的ORR為49.3%，其中完全緩解(CR)率為15.9%，疾病控制率為82.6%。

MZL組未達到中位PFS和中位DOR，不過在數(shù)據(jù)截止，獲得CR的MZL患者疾病未發(fā)生進展。

在FL隊列中，中位隨訪時間為27.5個月。

Umbralisib治療組患者的ORR為45.3%，完全緩解率為5%，而DCR為79.5%。

FL患者的中位PFS為10.6個月，估計12個月PFS率為45.9%。DOR中位數(shù)為11.1個月。

總之，雙重抑制劑Umbralisib在難治性/復發(fā)性MZL和FL患者中的耐受性良好，且數(shù)據(jù)統(tǒng)計截止時，有26名MZL患者和27名FLL患者仍在接受治療。

Umbralisib的這一獲批，為這類經(jīng)歷多重治療后疾病仍復發(fā)的患者提供了一種新的口服治療選擇。

▌關注：艾貝司他治療FL，值得期待

值得得一提的是，好醫(yī)友被投企業(yè)徐諾藥業(yè)的首個候選抗癌藥艾貝司他(Abexinostat，一款新型HDAC抑制劑，有成為“同類最佳藥物”的潛力)單藥四線治療復發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤已獲美國FDA快速通道認定，正在進行關鍵性II期臨床試驗。

此外，艾貝司他單藥治療復發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤的中國注冊II期臨床研究也正在進行中，值得國內(nèi)FL患者期待。