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近日，美國FDA批準PARP抑制劑奧拉帕利(Olaparib，商品名：利普卓)與貝伐珠單抗聯(lián)合，用于維持治療對一線鉑類化療有完全或者部分反應(yīng)的晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成年患者。此類患者腫瘤為同源重組缺陷陽性(HRD+)，攜帶有害或疑似有害BRCA基因突變和/或基因組不穩(wěn)定性。

這是奧拉帕利在美獲批治療卵巢癌的第4個適應(yīng)癥，為特定的卵巢癌患者提供了新的精準治療選擇。

卵巢癌：沉默的女性殺手

卵巢癌是全球女性第8大癌癥死因。2018年，新確診病例近30萬，死亡病例約18.5萬。由于卵巢癌起病隱匿，大多數(shù)患者確診卵巢癌時已是晚期(III期或IV期)，5年生存率僅為30%。

每兩名晚期卵巢癌患者中就有一人是HRD陽性(同源重組缺陷)。

而對于晚期卵巢癌患者，一線治療的主要目的在于盡可能久地延緩疾病進展，維持患者生活質(zhì)量，以期實現(xiàn)完全緩解。

在美國，貝伐珠單抗于2018年獲批與化療聯(lián)用一線治療晚期卵巢癌。兩年內(nèi)，將近一半的晚期卵巢癌患者都接受了這種聯(lián)合化療方案。

好醫(yī)友醫(yī)療網(wǎng)腫瘤精準醫(yī)療專家內(nèi)德·賈瓦迪博士(Nader Javadi, MD)在中美遠程會診中，曾多次向國內(nèi)患者推薦“貝伐珠單抗+PARP抑制劑”的組合。

他說，貝伐珠單抗、PARP抑制劑與免疫療法具有協(xié)同作用，許多相關(guān)臨床試驗正在開展。而根據(jù)賈瓦迪博士所在的腫瘤中心的臨床經(jīng)驗，該組合有效率很高。

賈瓦迪博士認為，分子基因診斷是治療腫瘤的重要依據(jù)，可為癌癥的成因及治療提供重要參考。他常建議卵巢癌患者進行第二代基因測序(NGS)，以明確除BRCA以外，HRD、PD-L1、MSI、TMB、HER-2-Neu、ER/PR的表達情況，以便制定更個性化的治療方案。

臨床試驗

FDA此次的批準是基于III期PAOLA-1試驗的生物標志物亞組分析結(jié)果，評估了奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗與單獨貝伐珠單抗的療效和安全性。該分析表明，聯(lián)合療法維持治療可將疾病進展或死亡風險降低67%。

在HRD陽性的晚期卵巢癌患者中，奧拉帕利+貝伐珠單抗可將中位無進展生存期(PFS)改善至37.2個月，而貝伐珠單抗單藥治療為17.7個月。該試驗的詳情已發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。

根據(jù)PAOLA-1試驗的結(jié)果，目前歐盟、日本及其他國家/地區(qū)正在對奧拉帕利進行監(jiān)管審查。同時，在新適應(yīng)癥中，myChoice CDx測試已在美獲批作為奧拉帕利的伴隨診斷劑。

這些結(jié)果進一步證實，HRD陽性是卵巢癌的一個獨特亞型，HRD檢測是晚期卵巢癌診斷和治療的關(guān)鍵一步。

關(guān)于奧拉帕利

奧拉帕利是首個獲批的PARP抑制劑，也是第一個針對DNA損傷修復(fù)(DDR)通路缺陷(如BRCA基因突變)的靶向療法。

2018年8月，奧拉帕利在中國獲批用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的維持治療，成為中國首款獲批治療卵巢癌的靶向藥物，也標志著中國卵巢癌治療進入PARP靶向治療時代。

而此次斬獲的新適應(yīng)癥，標志著奧拉帕利在卵巢癌治療方面的又一里程碑，超過3年的中位無進展生存期，為晚期卵巢癌患者延遲復(fù)發(fā)帶來了新希望。

此前，奧拉帕利已獲FDA批準的適應(yīng)癥：

治療既往接受過三線以上化療的BRCA突變晚期卵巢癌。

用于對鉑類藥物化療有應(yīng)答的成人復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌的二線維持治療。

治療具有BRCA突變、HER2陰性，且既往接受過化療或內(nèi)分泌治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

用于BRCA突變晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者的+一線維持治療。

單藥一線維持治療攜帶遺傳性BRCA胚系突變且含鉑治療方案至少16周內(nèi)疾病未進展的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者。

試驗結(jié)果

另外，根據(jù)美國癌癥專家對長期試驗數(shù)據(jù)的評估，奧拉帕利顯示除了總體生存獲益，應(yīng)該成為某些卵巢癌患者的標準療法。

一項試驗回顧了隨機3期SOLO 2試驗患者的5年隨訪數(shù)據(jù)，在攜帶BRCA1突變的鉑敏感性復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，服用PARP抑制劑的患者5年生存率達42.1%，而安慰劑組為33.2%。

而且，長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，奧拉帕利單藥維持治療具有總生存期獲益：中位OS延長12.9個月(51.7個月 vs 38.8個月)、死亡風險降低26%。詳細數(shù)據(jù)將在2020年ASCO虛擬年會上公布。

ASCO首席醫(yī)學官兼執(zhí)行副總裁Richard Schilsky博士表示：“這項研究證實，PARP抑制劑奧拉帕利應(yīng)作為BRCAm鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的標準維持治療藥物，此次公布的數(shù)據(jù)，對這類預(yù)后不佳的女性患者來說是一個重大進步。”