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盡管大多數(shù)新診斷腫瘤患兒可能具有長期生存率，但是對于某些腫瘤患者而言，能否治愈仍舊存疑。例如，初始治療后復(fù)發(fā)的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤、晚期肉瘤或高級別膠質(zhì)瘤患者很難治愈，而這些疾病占小兒腫瘤致死總數(shù)的一半以上。由于進(jìn)一步完善現(xiàn)有的細(xì)胞毒性治療方案并不能帶來實(shí)質(zhì)性獲益，因此，探索難治性腫瘤的替代治療方案已是刻不容緩。

作為控制腫瘤生長的一種方案，靶向免疫系統(tǒng)治療逐漸引起了廣泛關(guān)注。越來越多的證據(jù)表明，腫瘤微環(huán)境和免疫效應(yīng)細(xì)胞可能有助于控制多種小兒腫瘤增殖、促進(jìn)腫瘤疫苗研發(fā)、以及開展其它根除惡性腫瘤或者至少抑制腫瘤生長的免疫調(diào)控策略的研究。

目前，最有效的小兒實(shí)體瘤免疫治療藥物是嵌合單抗dinutuximab。自體干細(xì)胞移植后應(yīng)用dinutuximab可以使高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的2年無進(jìn)展生存期由46%增至66%。這一突破性的研究表明，某些情況下，免疫治療確實(shí)可以改善特殊小兒腫瘤的結(jié)果。鑒于此以及近年來成人腫瘤免疫療法的發(fā)展，PD-1走入了人們的視線，近年來，人們開始關(guān)注靶向PD-1信號通路是否有利于難治性小兒實(shí)體瘤和腦腫瘤的治療。

PD-1信號通路及生物標(biāo)記物

PD-1是一種終止活化T細(xì)胞應(yīng)答的重要檢查點(diǎn)，與其配體結(jié)合后進(jìn)行PD-1信號傳導(dǎo)。免疫原性腫瘤可以通過阻止炎癥和淋巴細(xì)胞侵入腫瘤，或通過表達(dá)的檢查點(diǎn)配體終止免疫應(yīng)答來逃避免疫監(jiān)視。目前獲FDA批準(zhǔn)的靶向PD-1/PD-L1的抗體有三種：nivolumab，pembrolizumab和aletuzumab。然而，至今尚未發(fā)現(xiàn)能夠精準(zhǔn)預(yù)測抗PD-1治療反應(yīng)的生物標(biāo)記物。靶向PD-1信號通路治療是否適用于小兒腫瘤治療的關(guān)鍵問題是成人研究中發(fā)現(xiàn)的潛在生物標(biāo)記物是否也存在于小兒腫瘤中。

相關(guān)研究進(jìn)展

迄今為止，關(guān)于靶向PD-1通路的藥物應(yīng)用于小兒腫瘤治療的報(bào)道還很少。其中，Blumenthal等人回顧性地描述了22例pembrolizumab治療的復(fù)發(fā)性原發(fā)性腦腫瘤患者，患兒年齡介于3-7歲，每三周接受調(diào)整后的單位劑量50mg，中位注射次數(shù)為4次(范圍2-10)。研究結(jié)果卻不盡人意：小兒或成人患者均未觀察到任何反應(yīng)。

目前正在進(jìn)行的幾項(xiàng)重要的臨床試驗(yàn)可能能夠更好地確定抗PD-1抗體的潛在作用，并有望確定用于篩選患者的生物標(biāo)記物。Children’s Oncology Group正在進(jìn)行重要的I/II期研究，這項(xiàng)研究將確定單藥nivolumab的II期推薦劑量，驗(yàn)證nivolumab與CTLA-4抑制劑ipilimumab聯(lián)合應(yīng)用于未經(jīng)選擇的復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤或淋巴瘤患者治療的療效。

II研究的擴(kuò)展部分將評估nivolumab在以下各隊(duì)列的至少10例患者中的活性：成神經(jīng)細(xì)胞瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，尤因肉瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤和黑素瘤。若各隊(duì)列未觀察到足夠的活性，那么將繼續(xù)評估nivolumab和ipilimumab組合的活性。這項(xiàng)擴(kuò)展試驗(yàn)包含許多相關(guān)研究，應(yīng)該有助于更好地確定PD-1抑制劑治療小兒腫瘤的療效。

其它正在進(jìn)行的研究包括Pediatric Brain Tumor Consortium開展的I/II期研究，主要評估Pembrolizumab在復(fù)發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤或其他高度突變的腦腫瘤中的治療療效。Pembrolizumab單藥用于復(fù)發(fā)性黑色素瘤或PD-L1陽性腫瘤治療的I/II期試驗(yàn)也在進(jìn)行中。另外，抗PD-1抗體也被納入了復(fù)發(fā)性小兒實(shí)體瘤“籃式研究”。關(guān)于PD-L1抗體，目前atezolizumab I/II期研究對象為年齡<30歲的復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤患者，avelumab II期研究對象為復(fù)發(fā)性骨肉瘤患者。

PD-1靶向藥物徹底改變了某些成年腫瘤患者的治療。目前正在進(jìn)行的研究將更好地確定單一藥物或聯(lián)合化療、放療或其它分子靶向或生物療法用于小兒腫瘤治療的作用。

來源：醫(yī)脈通腫瘤科

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