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　　近日，PARP抑制劑奧拉帕利(利普卓)治療乳腺癌患者的3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布。在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》雜志上發(fā)表的結(jié)果顯示：

　　在輔助治療種系BRCA突變和高危HER2陰性早期乳腺癌患者中，與安慰劑相比，奧拉帕利將疾病復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了42%。

　　這是首個(gè)以BRCA突變?yōu)榘悬c(diǎn)的藥物在輔助治療中顯示臨床獲益，且在局部治療和新輔助或輔助化療后的輔助治療環(huán)境下，證明奧拉帕利在侵襲性無(wú)病生存期方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著改善。

　　▌乳腺癌復(fù)發(fā)，懸在早期患者頭上的一把“劍”

　　乳腺癌是女性中最常見(jiàn)的癌癥，2020年全球有近230萬(wàn)人確診乳腺癌，并在約5%的乳腺癌患者中發(fā)現(xiàn)了種系BRCA突變。

　　由于篩查手段的普及，據(jù)估計(jì)，約70%的乳腺癌患者都是在早期被診斷出來(lái)的。在乳腺癌患者中，約50%會(huì)攜帶BRCA基因突變。BRCA1/2主要負(fù)責(zé)產(chǎn)生修復(fù)受損DNA的蛋白質(zhì)，在維持細(xì)胞遺傳穩(wěn)定性方面起著重要作用。

　　當(dāng)這些基因中的任何一個(gè)發(fā)生突變時(shí)，蛋白質(zhì)無(wú)法生成或者不能正常工作，導(dǎo)致DNA損傷無(wú)法正常修復(fù)，細(xì)胞變得不穩(wěn)定，發(fā)生突變的幾率顯著增加，最終導(dǎo)致癌癥發(fā)生。

　　目前，乳腺癌的早期治療已取得了巨大進(jìn)步，但腫瘤復(fù)發(fā)始終是懸在早期患者頭上的一把“劍”。如何在輔助治療中減少癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，成為了這類(lèi)人群最關(guān)心的問(wèn)題。

　　▌PAPP抑制劑：奧拉帕利

　　奧拉帕利是全球首個(gè)獲批的PAPP抑制劑，最早于2014年在美國(guó)上市。

　　PARP抑制劑是抑制PARP蛋白活性的靶向藥物，通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)路徑來(lái)優(yōu)先殺死癌細(xì)胞。

　　奧拉帕利是首個(gè)獲批的PARP抑制劑，也是第一個(gè)針對(duì)DNA損傷修復(fù)通路缺陷(如BRCA基因突變)的靶向療法。

　　目前，該藥已在全球獲批多項(xiàng)適應(yīng)癥，涉及多種癌癥，包括卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等。

　　2018年8月，奧拉帕利在中國(guó)獲批用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的維持治療，成為中國(guó)首款獲批治療卵巢癌的靶向藥物，也標(biāo)志著中國(guó)卵巢癌治療進(jìn)入PARP靶向治療時(shí)代。

　　▌乳腺癌早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低42%，臨床試驗(yàn)結(jié)果積極!

　　OlympiA是一項(xiàng)3期、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，旨在評(píng)估奧拉帕利作為輔助療法，在1,836名攜帶種系BRCA突變和高危HER2陰性早期乳腺癌患者中的療效和安全性，這些人群已經(jīng)完了局部治療以及新輔助或輔助化療。

　　試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為無(wú)侵襲性疾病生存期(iDFS)，定義為從隨機(jī)入組開(kāi)始到首次出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)端疾病復(fù)發(fā)、或死亡的時(shí)間。

　　2021 ASCO年會(huì)上公布的試驗(yàn)結(jié)果顯示：

　　與安慰劑組相比，奧拉帕利治療組將浸潤(rùn)性乳腺癌復(fù)發(fā)、二次癌癥或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了42%(HR=0.58)。

　　在接受治療3年后，奧拉帕利組患者中85.9%沒(méi)有出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)或二次癌癥，而安慰劑對(duì)照組為77.1%。

　　此外，奧拉帕利同時(shí)還達(dá)到遠(yuǎn)端無(wú)病生存期(DDFS)的關(guān)鍵次要終點(diǎn)，將遠(yuǎn)端疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低43%(HR=0.57)。

　　在數(shù)據(jù)截止時(shí)，總生存期尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的終點(diǎn)。因此，該試驗(yàn)將OS作為次要終點(diǎn)繼續(xù)評(píng)估。

　　攜帶BRCA突變的早期乳腺癌患者，通常確診年齡更輕。而奧拉帕利是首個(gè)靶向BRCA基因突變且可以降低早期乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的藥物，有望為這類(lèi)患者提供一種新治療選擇，并帶來(lái)治愈的曙光。