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　　近日，美國(guó)FDA宣布接受HIF-2α抑制劑Belzutifan(MK-6482)的新藥申請(qǐng)(NDA)，并授予優(yōu)先審查稱號(hào)，用于治療VHL病相關(guān)腎細(xì)胞癌(RCC)患者。預(yù)計(jì)今年9月15日前做出審批回復(fù)。

　　在一項(xiàng)2期試驗(yàn)中，Belzutifan顯示與VHL疾病相關(guān)腎癌的患者的確診總體緩解率為36.1%。

　　▌罕見腎細(xì)胞癌無藥可治?

　　Von Hippel-Lindau病(VHL)是一種由VHL抑癌基因突變導(dǎo)致的罕見遺傳病，全球約20萬名確診病例。

　　VHL病患者有發(fā)生良性血管腫瘤以及包括腎細(xì)胞癌在內(nèi)的多種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。高達(dá)70%的VHL疾病患者會(huì)發(fā)展為腎癌，這也是VHL患者死亡的主要原因。

　　據(jù)估計(jì)，2020年全球新確診43萬例腎癌患者，死亡病例近18萬。

　　腎細(xì)胞癌(RCC)是最常見的腎癌類型，而而透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(ccRCC)是RCC中最常見一種，約占所有腎細(xì)胞癌的80%以上。

　　VHL疾病與多個(gè)器官癌癥發(fā)展的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，目前并沒有針對(duì)性的全身療法。而ccRCC雖有部分獲批的一線療法，但只有少部分患者可完全緩解，多數(shù)患者在一年內(nèi)疾病仍進(jìn)展，亟需更好的治療方案。

　　▌創(chuàng)新HIF-2α抑制劑：Belzutifan

　　Belzutifan是一種新型、選擇性小分子缺氧誘導(dǎo)因子2α(HIF-2α)抑制劑。當(dāng)腫瘤抑制蛋白VHL失活時(shí)，HIF-2α蛋白在癌細(xì)胞內(nèi)積累，發(fā)出缺氧這一錯(cuò)誤信號(hào)，激活血管的形成，刺激腫瘤的生長(zhǎng)。

　　在超過90%的透明細(xì)胞RCC腫瘤中觀察到這種VHL失活，從而導(dǎo)致VHL蛋白缺陷和假性低氧狀態(tài)。

　　目前，Belzutifan的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，包括晚期RCC、VHL相關(guān)性RCC以及其他晚期實(shí)體瘤患者。

　　▌緩解率36%，罕見腫瘤有望迎來新療法

　　2期臨床試驗(yàn)共入組61名VHL病患者，旨在評(píng)估Belzutifan的療效，主要終點(diǎn)是VHL疾病相關(guān)腎癌患者的客觀緩解率。

　　結(jié)果顯示：

　　VHL疾病相關(guān)腎癌患者中，Belzutifan治療組達(dá)到了36.1%的確認(rèn)總緩解率。

　　在2021年泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會(huì)上發(fā)表的其他結(jié)果顯示，36.1%的患者對(duì)Belzutifan有部分反應(yīng)，62.3%的患者病情穩(wěn)定，中位DOR尚未達(dá)到。

　　第52周時(shí)，Belzutifan治療組的PFS高達(dá)98.3%。而且，91.8%的患者在使用HIF-2α抑制劑后，透明細(xì)胞RCC病變的范圍縮小。

　　另外，該研究還評(píng)估了其他常見VHL疾病相關(guān)腫瘤的療效，包括胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)血管母細(xì)胞瘤等等。

　　除正在進(jìn)行的2期試驗(yàn)外，還在3期試驗(yàn)中評(píng)估Belzutifan單藥以及聯(lián)合其他方案，一線治療晚期透明細(xì)胞腎癌。

　　目前，VHL病相關(guān)腎細(xì)胞癌患者的臨床治療選擇仍然有限，期待創(chuàng)新藥物Belzutifan早日獲批，為患者帶來更好的臨床獲益。