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近日，在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)期刊《分子癌癥治療學(xué)》上發(fā)表的一項(xiàng)臨床新研究顯示：一種新型候選藥Tipifarnib，有望靶向治療HRAS基因突變的頭頸鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)患者。它將為HRAS基因突變的頭頸癌治療提供了新方向。

“大家族”頭頸癌

頭頸癌是個(gè)“癌癥大家族”，包括口腔、鼻腔、咽部和喉部位的癌癥，全球發(fā)病率第六。

目前，全球每年約有65萬(wàn)例頭頸癌新增病例，和33萬(wàn)死亡病例。其中，90%以上為鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)。

近年來(lái)，全球頭頸部鱗癌的發(fā)病率明顯上升(尤其在女性中)，給患者帶來(lái)巨大的生活及顏值雙重壓力。

頭頸癌的致病因素基本相同，主要誘因是“煙檳酒”，即香煙、檳榔和酒精。近些年，又增加了HPV感染這一“幫兇”，主要影響了口咽喉三個(gè)部位。

據(jù)美國(guó)疾控中心(CDC)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)每年約有3.5萬(wàn)與HPV有關(guān)的癌癥發(fā)病，其中1.1萬(wàn)為宮頸癌，1.35萬(wàn)為頭頸癌。而在今年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)9價(jià)HPV疫苗新適應(yīng)癥，用于預(yù)防HPV引起的口咽癌和其他頭頸部癌癥。

除了預(yù)防，對(duì)于已經(jīng)罹患癌癥的人來(lái)說(shuō)，手術(shù)+化療是早期頭頸癌的標(biāo)準(zhǔn)療法，但大多數(shù)人確診時(shí)就已經(jīng)是晚期，預(yù)后較差，五年生存率也低，需要更多先進(jìn)的新療法。

FT抑制劑：Tipifarnib

Tipifarnib是一種強(qiáng)效、高選擇性的法尼基轉(zhuǎn)移酶(FT)抑制劑，靶向作用于細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的Ras蛋白。

HRAS基因也是RAS家族的一個(gè)成員，該家族是參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化的關(guān)鍵分子。在HNSCC中，約有4%~8%的患者發(fā)生HRAS基因突變。

與KRAS和NRAS基因突變不同，HRAS的功能依賴(lài)于法尼基轉(zhuǎn)移酶的活性，這就提供了一種利用具有廣泛臨床經(jīng)驗(yàn)、特征良好的藥物間接靶向致癌RAS亞型的方法。

一般，Ras蛋白需經(jīng)法尼基化修飾，才能結(jié)合細(xì)胞膜并發(fā)揮其信號(hào)傳導(dǎo)的作用。如果Ras基因發(fā)生突變，Ras蛋白持續(xù)處于活化狀態(tài)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)紊亂，就會(huì)導(dǎo)致癌癥發(fā)生。

而FT抑制劑可以抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶，使Ras蛋白不能被法尼基化修飾，而不能結(jié)合于細(xì)胞膜并發(fā)揮作用，故有抗腫瘤作用。

目前，Tipifarnib正處于臨床研究中，可用于多種實(shí)體腫瘤和血液病的治療，包括攜帶突變HRAS的鱗狀腫瘤以及不攜帶突變HRAS的淋巴、骨髓和實(shí)體腫瘤。

去年12月，F(xiàn)DA還授予Tipifarnib“快速通道資格”，用于治療接受含鉑化療后病情進(jìn)展、攜帶HRAS突變的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者。而在今年3月，Tipifarnib再次被授予“快速通道資格”，用于治療復(fù)發(fā)或難治性T細(xì)胞淋巴瘤。

臨床研究

在這項(xiàng)試驗(yàn)中，加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員發(fā)現(xiàn)，帶有HRAS突變的細(xì)胞系和患者來(lái)源的HNSCC模型對(duì)Tipifarnib高度敏感。

在所有6個(gè)HRAS突變中，Tipifarnib可抑制腫瘤生長(zhǎng)或令其消退。這證明該藥在復(fù)發(fā)或難治性HRAS突變的HNSCC患者中具有可喜的臨床活性。

從機(jī)制上講，藥物治療是作用于腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，可降低MAPK通路信號(hào)，抑制增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，消除新生血管的形成。而且，生物信息學(xué)和定量圖像分析進(jìn)一步表明，在Tipifarnib治療的HNSCC中，F(xiàn)T的抑制可誘導(dǎo)進(jìn)展性鱗狀細(xì)胞分化。

目前，一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，評(píng)估Tipifarnib治療HRAS突變頭頸癌的安全性和有效性。

好醫(yī)友介紹，目前頭頸癌治療有效率僅為10%~20%，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性患者總體生存率較低。Tipifarnib一旦應(yīng)用于臨床，將為HRAS基因突變的頭頸部鱗癌患者提供一種全新精準(zhǔn)治療方案。