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許多已知的致癌基因并不是一個(gè)好的藥物靶點(diǎn)，這可能由很多原因?qū)е?，比如說沒有理想的小分子結(jié)合部位，或者藥物可能同時(shí)抑制與其相似的其它蛋白的功能而導(dǎo)致副作用。其中一個(gè)很好的例子就是胰腺癌中常見的KRAS突變基因。胰腺癌是一種非常兇險(xiǎn)的癌癥，死亡率極高，但是又沒有有效的藥物。研究顯示超過90%的胰腺癌帶有KRAS突變，KRAS突變不僅能引發(fā)癌癥，還能加速腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

令人遺憾的是，KRAS蛋白是一個(gè)“不可成藥”的靶點(diǎn)，許多尋找靶向藥物的嘗試都失敗了。近來RNA干擾(RNAi)技術(shù)的發(fā)展給癌癥靶向治療又帶來的新希望。使用小分子RNA可以選擇性地阻止致癌基因的表達(dá)，同時(shí)又不影響正?；虻墓δ?，理論上是一種理想的靶向治療方法。不過，由于RNA分子的高度不穩(wěn)定性，如何將RNA送到腫瘤是一個(gè)新難題。研究者嘗試了病毒、脂質(zhì)體、納米顆粒都多種手段，卻遭遇了運(yùn)送效率低，以及引起免疫反應(yīng)導(dǎo)致載體被清除出系統(tǒng)等問題。

最近，來自美國得克薩斯州癌癥中心(MD Anderson Cancer Center)的科學(xué)家們發(fā)明了一種新的運(yùn)送RNAi的方法，這種方法利用了一種細(xì)胞天然產(chǎn)生的囊泡，稱之為外泌體(exosome)。通過外泌體成功地將針對(duì)KRAS突變的RNAi分子送到了腫瘤細(xì)胞中，并在小鼠模型中取得了很好的抗癌效果。這項(xiàng)研究發(fā)表在了最近的《自然》雜志上。

人體中幾乎所有的細(xì)胞都會(huì)分泌和吸收只有幾納米大小的外泌體。外泌體在所有的體液中都能被發(fā)現(xiàn)，據(jù)估計(jì)，人體中外泌體的數(shù)量是細(xì)胞數(shù)量的1000倍。外泌體可以在細(xì)胞之間運(yùn)送各種生物大分子，諸如DNA、RNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等，這是細(xì)胞之間互相聯(lián)系的一種手段。外泌體根據(jù)其表面不同的蛋白，能夠靶向不同的細(xì)胞，因此是一種理想運(yùn)送藥物的載體。

在這項(xiàng)研究中，美國科學(xué)家們首先發(fā)現(xiàn)外泌體上表達(dá)的CD47蛋白能夠發(fā)出“不要吃我”的信號(hào)，有效抑制循環(huán)系統(tǒng)中的單核細(xì)胞對(duì)分泌體的吞噬作用。他們通過基因工程專門制造了帶有CD47的外泌體，使得外泌體在循環(huán)系統(tǒng)中能夠存在更長的時(shí)間，大大提高了運(yùn)送藥物的效率。隨后他們發(fā)現(xiàn)，KRAS突變使得胰腺癌細(xì)胞的巨胞飲作用增強(qiáng)，增強(qiáng)的巨胞飲作用恰好加快了癌細(xì)胞接受外泌體的速度，同時(shí)CD47的存在不會(huì)影響巨胞飲作用。這一現(xiàn)象使得運(yùn)送藥物的外泌體更易被癌細(xì)胞吸收，從而降低了其產(chǎn)生副作用的可能。

基于這兩項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，科研人員生產(chǎn)了一種被命名為iExosome的外泌體，它表面帶有CD47，內(nèi)含針對(duì)KRAS G12D突變的小干擾RNA(siRNA)或短發(fā)卡RNA(shRNA)分子。在兩種不同的胰腺癌小鼠模型，包括PANC-1細(xì)胞異體移植模型和帶KRAS突變的小鼠中的研究發(fā)現(xiàn)，iExosome將小RNA分子送入了腫瘤細(xì)胞，有效地抑制了腫瘤的生長。接受iExosome治療的小鼠在200天后的平均生存率超過80%，而沒有接受治療的小鼠在200天的存活率為0%。

這項(xiàng)來自于癌癥中心Raghu Kalluri博士實(shí)驗(yàn)室的基于外泌體的技術(shù)平臺(tái)，以及iExosome這個(gè)針對(duì)KRAS突變胰腺癌的候選藥物，已經(jīng)授權(quán)給了位于美國馬薩諸塞州劍橋的新創(chuàng)生物技術(shù)公司Codiak Biosciences。Codiak在2015年由ARCH Venture和Flagship Pioneeing等多家投資機(jī)構(gòu)聯(lián)合創(chuàng)建，致力于開發(fā)基于外泌體的新藥。

Codiak總裁兼首席執(zhí)行官Douglas Williams博士表示：“Kalluri博士團(tuán)隊(duì)發(fā)表的這項(xiàng)研究突出展示了外泌體作為治療方式的潛力。成功靶向KRAS突變并在胰腺癌小鼠模型中看到的強(qiáng)大療效只是其中的一個(gè)例子。Codiak正在繼續(xù)拓展這些重要的發(fā)現(xiàn)。“

我們希望外泌體研究繼續(xù)迅速發(fā)展，早日為胰腺癌和其它疾病患者帶來新藥。

(來源：藥明康德)