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由UCLA Health 醫(yī)療中心的醫(yī)生、科學家和化學家研制的一種藥物，可以加速暴露在輻射下的小鼠和人類造血干細胞的再生。如果這個結果可以在人體內(nèi)重現(xiàn)，這種化合物可以幫助人們更快地從化療、放療和骨髓移植中恢復。

這項研究發(fā)表在《自然通訊》雜志上，揭示了造血干細胞再生背后的生物學原理以及被這種新藥阻斷的特定分子過程的作用。造血干細胞存在于骨髓中，產(chǎn)生身體所有的血液和免疫細胞。

UCLA Health 醫(yī)療中心再生醫(yī)學和干細胞研究中心成員、UCLA Health 醫(yī)療中心大衛(wèi)格芬醫(yī)學院血液學/腫瘤學醫(yī)學和放射腫瘤學教授John Chute說，先前的研究表明，一種叫做受體型蛋白酪氨酸磷酸酶-sigma的蛋白質(zhì)(PTP-sigma)主要存在于控制神經(jīng)元再生的神經(jīng)系統(tǒng)中，當神經(jīng)元中的PTP-sigma被激活時，它會阻止神經(jīng)元的再生。如果沒有PTP-sigma，神經(jīng)在受傷后更容易恢復。

化療和放療通常抑制造血干細胞的活性，血液和免疫系統(tǒng)通常需要數(shù)周或數(shù)月才能恢復。2014年，Chute和他的同事發(fā)現(xiàn)，PTP-sigma也存在于血液干細胞中，其在血液干細胞中的作用與在神經(jīng)元中的作用相似。在那項研究中科學家發(fā)現(xiàn)，PTP-sigma基因缺失的小鼠在受到輻射干擾后的造血干細胞再生速度更快。

輻射過后，小鼠骨髓中幾乎完全喪失了血細胞(左)。用PTP-sigma抑制劑治療的小鼠顯示血細胞快速恢復(紫色，右側)

PTP-sigma屬于一組被稱為酪氨酸磷酸酶的蛋白質(zhì)，這類藥物很難被藥物阻斷。大多數(shù)酪氨酸磷酸酶都有相似的活性位點，因此，阻斷一種酪氨酸磷酸酶活性位點的藥物通常會同時阻斷其他酪氨酸磷酸酶，引起一系列副作用。

在這項新的研究中，Chute與加州大學醫(yī)學化學主席、加州大學洛杉磯分校化學與生物化學杰出教授、藥物開發(fā)專家Michael Jung合作。Jung的團隊設計并合成了100多種候選藥物來阻止PTP-sigma，Chute和他的團隊測試了候選藥物的功能。其中，一些候選藥物成功阻斷了PTP-sigma，且對其他磷酸酶沒有影響。

Chute團隊進一步在實驗室培養(yǎng)的人類造血干細胞和小鼠身上測試了這些藥物，以確定哪種藥物最有效地加快了輻射后造血干細胞的恢復。

其中一種代號為DJ009的藥物療效突出。DJ009使實驗室中的人類造血干細胞系恢復功能，這些干細胞隨后被移植到免疫缺陷的小鼠體內(nèi)，在那里這些細胞能夠存活并正常運作。這些結果表明這種藥物可能最終在人類體內(nèi)起作用。

Chute 說：“這種化合物在動物模型中的效力非常高。它加速了造血干細胞、白細胞和其他重要的血液系統(tǒng)成分的恢復。如果被證明對人體安全，這種化合物可以減少感染，并允許人們早點出院?！?/p>

在高劑量輻射的小鼠中，幾乎所有接受DJ009的小鼠都存活下來;未接受PTP-sigma抑制劑的小鼠超過一半在三周內(nèi)死亡。

在化療的小鼠中(劑量接近癌癥患者使用的劑量)，未接受DJ009的小鼠白細胞和中性粒細胞計數(shù)極低，兩周后白細胞才開始能夠抵抗細菌;接受PTP-sigma抑制劑治療的小鼠，治療后白細胞快速恢復到正常水平和正常功能。

研究人員現(xiàn)在正致力于對DJ009和其他類似的化合物進行調(diào)整，目標是下一步能夠進行人體試驗。他們還將繼續(xù)探索抑制PTP-sigma促進造血干細胞再生的機制。