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CAR-T，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。簡單來說，就是通過對人體T細胞的改造修飾，增加T細胞對癌細胞的免疫清除作用，來達到治療癌癥的目的。

傳統(tǒng)的CAR-T細胞在抗擊、緩解血癌(淋巴瘤和白血病)方面，取得了巨大成功，美國已有2款CAR-T療法獲批上市。這也讓科學家們看到了CAR-T的新潛能--抗擊艾滋病病毒(HIV)。

不過，傳統(tǒng)的CAR-T細胞作為HIV感染的治療手段并不完美。

為此，美國格萊斯頓研究所的科學家們聯(lián)合Xyphos Biosciences，基于CAR-T細胞免疫療法進行技術(shù)改進，研發(fā)了一項名為convertibleCAR的新技術(shù)。這一技術(shù)在多個治療領(lǐng)域顯示出巨大的前景，尤其是在抗擊艾滋病病毒(HIV)方面。該研究發(fā)表在最新的《細胞》雜志。

我們都知道，傳統(tǒng)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(ART)可抑制艾滋病毒感染，但不能從宿主體內(nèi)根除病毒。一些病毒隱藏在細胞內(nèi)，形成所謂的“潛伏艾滋病毒庫”。一旦病人中斷治療，病毒就會這個藏身之處“東山再起”，這迫使病人必須終身堅持每日服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。

潛伏的病毒庫是治療HIV/AIDS的主要障礙，病毒庫越大，就越難以控制，治療失敗后病毒反彈的速度也越快。

格萊斯頓研究所HIV治療研究中心主任和這項新研究的資深作者Warner C. Greene博士表示，“端掉”潛伏的HIV病毒庫，是他一直以來的研究目標。“我們的工作重點是縮小潛伏的病毒庫，并設(shè)計出一種免疫反應(yīng)，可以控制較小的病毒庫，從而停止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。這種‘減少和控制策略’可以達到艾滋病持續(xù)緩解或功能性治愈的目的”。

Warner C. Greene博士(左)與Eytan Herzig博士(右)

通過一項概念驗證實驗，他們發(fā)現(xiàn)可以將一種重要的抗HIV抗體--稱為“廣泛中和抗體(bNAbs)--與convertibleCAR細胞結(jié)合起來，從而成功地攻擊該儲存庫。

convertibleCAR技術(shù)使為T細胞“賦能”

傳統(tǒng)的CAR-T技術(shù)需要改造一種被稱為細胞毒性T細胞的免疫細胞，使其在表面表達一種簡化版的抗體。這個抗體部分可使細胞毒性T細胞駐留在靶細胞(如白血病細胞)中，并對其進行攻擊和破壞。但是，對于每種新的病原體或癌細胞，必須制造出新的常規(guī)CAR-T細胞，產(chǎn)生新的靶向抗體，因此非常耗時且昂貴。

相比之下，convertibleCAR技術(shù)使細胞毒性“殺手T細胞”與任意數(shù)量的抗體結(jié)合成為可能。這一特征對于抵抗諸如HIV之類的病原體至關(guān)重要。

艾滋病毒是一種快速變形的病毒，存在數(shù)百種不同的變體。它可以逃避任何形式的單一藥物治療。因此，CAR-T細胞攜帶單一抗體作為對抗艾滋病毒的武器，是不會取得長期成功的。

而對convertibleCAR細胞進行工程改造后，T細胞可以在其表面表達被最小修飾的人類受體蛋白NKG2D。

這種經(jīng)過修飾的NKG2D受體可以將T細胞變成一種強大的殺手，但前提是與它的搭檔結(jié)合。它的搭檔是一種叫做MIC-A的蛋白質(zhì)，研究人員對其進行了剪裁和修飾，使其只與convertibleCAR細胞上經(jīng)過修飾的NKG2D受體結(jié)合。隨后再將其融合到靶向抗體的堿基上，創(chuàng)造出所謂的MicAbody。這樣，靶向MicAbody就只與convertibleCAR細胞緊密結(jié)合在一起。MicAbody是一個理想的解決方案，而且比整個全新CAR-T細胞更容易開發(fā)和批量生產(chǎn)。

此外，經(jīng)過修飾的NKG2D-Mic組合提供了一種方便的方式，可以在需要消除流氓CAR-T細胞時提供“殺滅開關(guān)”，或者在必要情況下提供“助推開關(guān)”，激活長時間休息后的細胞。

科學家們在各種實驗室分析中測試了結(jié)合Mic-bNAbs的convertibleCAR細胞，結(jié)果證明，convertibleCARCAR細胞與Mic-bNAbs結(jié)合特異性殺死了感染的CD4 T細胞，但未殺死未感染的細胞。它們僅與Mic-bNAb結(jié)合時才殺死受感染的細胞，而不是單獨或與非針對HIV的MicAbodies結(jié)合時才殺死。

最后，他們測試了ConvertibleCAR-Mic-bNAb平臺是否可以在ART上攻擊存在于HIV感染者血液中的潛伏病毒庫。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在接觸后48小時內(nèi)，已清除了一半以上的活化的，表達HIV的細胞。

ConvertibleCAR技術(shù)可以幫助推動艾滋病毒的治療，單個convertibleCAR細胞與多個MicAbodies復用的可能性令這一平臺有望解決與多種細胞或病原體變異相關(guān)的疾病，比如癌癥，并且避免普遍的耐藥性問題。下一步，研究者計劃開展相關(guān)臨床試驗。