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約翰·霍普金斯大學(xué)研究人員開(kāi)發(fā)的一種化合物，可以阻止谷氨酰胺代謝，從而減慢腫瘤的生長(zhǎng)，改變腫瘤的微環(huán)境，并促進(jìn)持久性和高活性抗腫瘤T細(xì)胞的產(chǎn)生。

這種名為JHU083的新藥物是谷氨酰胺拮抗劑DON的前體藥物，可選擇性靶向腫瘤細(xì)胞并發(fā)揮活性。

約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)和藥理學(xué)教授喬納森·鮑威爾博士表示，理論上這種化合物可以廣泛應(yīng)用于各種癌癥類(lèi)型。谷氨酰胺在促進(jìn)巨大腫瘤生長(zhǎng)中起著關(guān)鍵作用，可通過(guò)TCA循環(huán)產(chǎn)生代謝中間物，合成腫瘤生長(zhǎng)必需的脂質(zhì)、蛋白和核酸。

該研究發(fā)表在近日的《科學(xué)》雜志上，揭示了為癌細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞提供能量的代謝通路之間的巨大差異，而這之前兩者被認(rèn)為非常相似。鮑威爾說(shuō)，這些差異可作為治療癌癥的“代謝檢查點(diǎn)”。

“通過(guò)靶向谷氨酰胺代謝，不僅能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)并改變腫瘤微環(huán)境，而且還能改變T細(xì)胞，從而顯著增強(qiáng)對(duì)癌癥的免疫治療效果。”鮑威爾說(shuō)。

盡管谷氨酰胺代謝是機(jī)體所有細(xì)胞的組成部分，但DON的前體藥物可選擇性地靶向癌細(xì)胞，因?yàn)樗鼈儗?duì)谷氨酰胺的需求最大。

鮑威爾團(tuán)隊(duì)在結(jié)腸癌、淋巴瘤和黑色素瘤的小鼠模型中測(cè)試了這種DON的前體藥物JHU083。

起初，研究者希望以腫瘤代謝為目標(biāo)，實(shí)現(xiàn)兩個(gè)目的：減緩腫瘤生長(zhǎng)，改變腫瘤微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境是指腫瘤周?chē)募?xì)胞、血管和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，通常為酸性、缺氧且營(yíng)養(yǎng)貧乏，這些對(duì)免疫反應(yīng)非常不利。腫瘤在自己周?chē)纬傻倪@種免疫屏障，在某種意義上其實(shí)是腫瘤代謝的產(chǎn)物。

在不同的癌癥模型中，JHU083可改變腫瘤細(xì)胞代謝及改變腫瘤微環(huán)境，阻止腫瘤生長(zhǎng)，提高生存率。在許多小鼠中，僅使用JHU083進(jìn)行治療即可達(dá)到持久治愈。由于代謝療法釋放了天然的抗癌免疫反應(yīng)，因此促進(jìn)了免疫治療。當(dāng)研究人員向這些無(wú)癌的小鼠重新注射新的腫瘤細(xì)胞時(shí)，幾乎所有的小鼠都未形成新腫瘤。這表明JHU083治療產(chǎn)生了強(qiáng)大的免疫記憶，可以識(shí)別并攻擊新腫瘤。

JHU083的抗腫瘤作用(圖片來(lái)源：Science)

研究者還試驗(yàn)了JHU083與免疫治療藥物PD-1抑制劑聯(lián)用的療效。鮑威爾說(shuō)：“起初，我們認(rèn)為需要依次使用兩種療法，以避免代謝療法對(duì)免疫療法產(chǎn)生潛在影響。但事實(shí)證明，聯(lián)合治療效果最好。”與PD-1單藥治療相比，聯(lián)合治療具有更好的抗腫瘤作用。

JHU083聯(lián)合PD-1抗體(圖片來(lái)源：Science)

鮑威爾團(tuán)隊(duì)對(duì)腫瘤細(xì)胞和一種叫做效應(yīng)T細(xì)胞的免疫細(xì)胞的基因表達(dá)進(jìn)行分析比較后發(fā)現(xiàn)，與代謝有關(guān)的基因表達(dá)差異巨大。

盡管他們發(fā)現(xiàn)了一些相似之處，但從根本上說(shuō)，腫瘤細(xì)胞和效應(yīng)T免疫細(xì)胞的代謝通路是完全不同的，而通過(guò)谷氨酰胺拮抗劑正好可以利用這些差異。

谷氨酰胺拮抗劑引起的代謝改變，使得效應(yīng)T細(xì)胞能夠產(chǎn)生持久、高效的腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞，這種T細(xì)胞似乎在腫瘤微環(huán)境中具有很強(qiáng)的活力。鮑威爾指出：“通過(guò)阻止谷氨酰胺的代謝，這些T細(xì)胞更具持久性，更像是一種免疫記憶細(xì)胞。”

研究者還證明，使用JHU083可增強(qiáng)過(guò)繼細(xì)胞免疫療法CAR-T的療效(CAR-T療法通過(guò)采集免疫性T細(xì)胞并在實(shí)驗(yàn)室以基因工程技術(shù)給T細(xì)胞加入可能識(shí)別腫瘤細(xì)胞并同時(shí)激活T細(xì)胞的嵌合抗體，進(jìn)行大量擴(kuò)增后，再回輸給患者，以增強(qiáng)對(duì)癌癥的免疫應(yīng)答)。接下來(lái)，他們希望研究JHU083與不同類(lèi)型的免疫療法聯(lián)合使用，來(lái)探索某些腫瘤是否會(huì)對(duì)JHU083產(chǎn)生耐藥。

如果有些腫瘤改變代謝通路，對(duì)JHU083耐藥怎么辦?研究者已考慮到這一點(diǎn)，可以通過(guò)添加另一種代謝拮抗劑，從而解決耐藥問(wèn)題。

據(jù)悉，JHU083的臨床試驗(yàn)有望在明年啟動(dòng)。如果臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)積極，該藥將會(huì)成為一種全新的抗癌療法。