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美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)資助的一項(xiàng)新研究表明，科學(xué)家可能已經(jīng)找到了罕見(jiàn)癌癥“胃腸道間質(zhì)瘤(GISTs)”的病因。然而，罪魁禍?zhǔn)撞⒉皇怯泻Φ幕蛲蛔?這是癌癥的典型特征)，而是與突變無(wú)關(guān)的基因變化，即所謂的表觀遺傳變化。

多年來(lái)，癌癥研究人員一直在研究表觀遺傳學(xué)。但是表觀遺傳領(lǐng)域仍然存在許多問(wèn)題，其中之一就是：將表觀遺傳異常與特定疾病聯(lián)系起來(lái)的潛在機(jī)制是什么?而由哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總院布拉德利·伯恩斯坦(Bradley Bernstein)博士領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)研究是為數(shù)不多的將一種非常特殊的表觀遺傳變化確定為癌癥起因的研究之一。

盡管絕大多數(shù)胃腸道間質(zhì)瘤(GISTs)是由兩種致癌基因(KIT和PDGFRA)突變引起的，但有將近10%的GIST腫瘤缺乏這些突變。而這些缺乏KIT和PDGFRA突變(也稱為野生型GIST)的腫瘤大多具有遺傳或表觀遺傳改變，導(dǎo)致一種名為SDH的蛋白質(zhì)的丟失。

幾年前，NCI的研究人員發(fā)現(xiàn)，缺乏SDH的GIST表現(xiàn)為廣泛的表觀遺傳變化，但尚不清楚這些變化是否會(huì)導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)，以及如何導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)。

三維DNA景觀

你可能不敢相信，每個(gè)人類細(xì)胞的細(xì)胞核有大約6英尺的DNA。為了使這成為可能，DNA被纏繞、編織、折疊成緊湊的結(jié)構(gòu)，就像一堆糾纏在一起的紗線。但是DNA并不是隨意散布在細(xì)胞核周圍的，而是被精心安排成一個(gè)精確的三維“景觀”，在這個(gè)“景觀”中，DNA的每一部分都被放置在一個(gè)特定的位置。

這種精確的分布有助于控制哪些基因何時(shí)被激活。例如，DNA可以被折疊成環(huán)狀，將某些基因與附近的“開(kāi)啟開(kāi)關(guān)”分離開(kāi)來(lái)。“開(kāi)啟開(kāi)關(guān)”是DNA的一部分，它會(huì)使基因超速運(yùn)轉(zhuǎn)，也就是說(shuō)，使它們產(chǎn)生更多的蛋白質(zhì)。

伯恩斯坦博士解釋說(shuō)，表觀遺傳改變可以改變DNA的折疊方式，從而影響哪些基因被打開(kāi)和關(guān)閉。這些改變?cè)谝欢ǔ潭壬鲜菍?dǎo)致血細(xì)胞與神經(jīng)細(xì)胞不同的原因，盡管它們擁有完全相同的一組基因。

在這項(xiàng)新的研究中，科學(xué)家們證實(shí)了表觀遺傳改變確實(shí)會(huì)導(dǎo)致SDH缺陷GIST的生長(zhǎng)。

更具體地說(shuō)，研究人員發(fā)現(xiàn)，在缺乏SDH的GIST腫瘤中，被稱為DNA甲基化的表觀遺傳變化取代了數(shù)百個(gè)DNA“錨”。伯恩斯坦博士解釋說(shuō)，錨在相鄰的DNA環(huán)之間創(chuàng)造了物理邊界，就像兩個(gè)鞋帶環(huán)之間的結(jié)一樣。

一些被取代的錨點(diǎn)位于包含癌基因FGF3、FGF4和KIT的環(huán)路附近。而沒(méi)有了錨點(diǎn)，致癌基因就能夠與鄰近回路的on開(kāi)關(guān)相互作用。

“在正常情況下，錨點(diǎn)保護(hù)致癌基因不受另一個(gè)回路的開(kāi)啟。但我們發(fā)現(xiàn)，DNA甲基化破壞了錨點(diǎn)，導(dǎo)致環(huán)融合成一個(gè)。”伯恩斯坦博士說(shuō)。

結(jié)果所有這三個(gè)基因都被激活，并產(chǎn)生了高水平的蛋白質(zhì)。相比之下，KIT-或pdgfr突變GIST患者腫瘤中的FGF3和FGF4蛋白水平較低或未檢測(cè)到。

“這些發(fā)現(xiàn)表明，即使沒(méi)有突變，致癌基因仍然可以被有效激活。”伯恩斯坦博士說(shuō)。

新的治療方向?

研究小組想知道靶向KIT和FGF的藥物是否可以阻止SDH-缺陷GIST的生長(zhǎng)。因此，他們用來(lái)自SDH-缺陷GIST的患者的腫瘤樣本建立了一個(gè)小鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：用舒尼替尼(一種阻斷KIT和其他蛋白質(zhì)的藥物)治療小鼠對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響很小。但是使用infigratinib治療，一種阻止FGFR(與FGF相互作用的蛋白質(zhì))的實(shí)驗(yàn)藥物，可以顯著減緩腫瘤的生長(zhǎng)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，同時(shí)用舒尼替尼和伊夫替尼治療小鼠甚至更有效，甚至在停止治療后，也比單獨(dú)使用這兩種藥物更能在更大程度上和更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)抑制腫瘤生長(zhǎng)。

伯恩斯坦博士和他的同事們目前正與NCI的臨床治療評(píng)估項(xiàng)目合作，希望能啟動(dòng)一項(xiàng)針對(duì)SDH缺陷GIST患者的infigratinib臨床試驗(yàn)。伯恩斯坦博士說(shuō)，他們的目標(biāo)是進(jìn)一步測(cè)試這種聯(lián)合治療方法。