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由美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)綜合癌癥中心-Arthur G. James腫瘤醫(yī)院和Richard J. Solove研究所(OSUCCC-James)研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究，向我們揭示了膽管癌患者的腫瘤細(xì)胞是如何對(duì)一種很有前景的靶向藥物(FGFR抑制劑)產(chǎn)生耐藥性的。這項(xiàng)發(fā)表于《分子癌癥療法》(Molecular Cancer Therapeutics)的研究還表明，在疾病進(jìn)展時(shí)，加入另一種藥物，可能使腫瘤細(xì)胞再次對(duì)最初使用的FGFR抑制劑產(chǎn)生反應(yīng)。

來(lái)源：俄亥俄州立大學(xué)醫(yī)學(xué)中心

膽管癌(Cholangiocarcinoma)是一種較為少見(jiàn)的癌癥，發(fā)生在承載消化液膽汁的細(xì)長(zhǎng)管道(膽管)中。按所發(fā)生的部位可分為肝內(nèi)膽管癌(ICC) 、肝外膽管癌(ECC)和遠(yuǎn)端膽管癌。膽管癌的治療極具挑戰(zhàn)性，因?yàn)樵摬⊥ǔＴ谕砥陔A段被診斷出來(lái)，五年生存率為2%。 由于疾病復(fù)發(fā)率高，早期診斷的患者五年生存率也很低。

FGFR基因的異常激活發(fā)生在15%-20%的膽管癌患者中， FGFR抑制劑在70%-80%的患者中顯示出了有效性，直至出現(xiàn)耐藥性。 在James OSUCCC的臨床試驗(yàn)中，有六項(xiàng)關(guān)于FGFR抑制劑的研究，其中包括infigratinib(英菲替尼)。

Infigratinib是一種口服給藥的選擇性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)酪氨酸激酶抑制劑。2018年ESMO大會(huì)公布的一項(xiàng)II期研究結(jié)果顯示，既往化療失敗、FGFR2融合的晚期膽管癌患者接受Infigratinib治療后表現(xiàn)出可控的毒性特征和臨床上有意義的活性。

“雖然大多數(shù)FGFR陽(yáng)性的膽管癌患者可在臨床試驗(yàn)中受益于新的FGFR抑制劑，但不幸的是多數(shù)患者最終還是產(chǎn)生了耐藥性。”研究負(fù)責(zé)人Sameek Roychowdhury博士是OSUCCC-James的一名醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家和研究員，他說(shuō)：“我們相信這項(xiàng)研究是了解耐藥性的重要一步，并且有助于針對(duì)由FGFR基因異常突變引起的膽管癌和其他癌癥，改善治療策略。”

圖片來(lái)源網(wǎng)絡(luò)

在這項(xiàng)研究中，Roychowdhury實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員Melanie Krook與Roychowdhury博士及其同事檢查了一名已故膽管癌患者癌細(xì)胞中的FGFR(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體)基因，該患者在經(jīng)歷疾病進(jìn)展并對(duì)FGFR抑制劑infigratinib產(chǎn)生耐藥性后死亡。

研究人員在該患者的腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了兩種獲得性FGFR突變，它們使腫瘤細(xì)胞對(duì)FGFR抑制劑產(chǎn)生了耐藥性。然后，他們利用癌細(xì)胞株了解到這些突變導(dǎo)致了mTOR生化途徑的激活。這使得癌細(xì)胞在FGFR抑制劑存在的情況下也能生長(zhǎng)。而添加mTOR抑制劑可以恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對(duì)FGFR抑制劑的敏感性。

重要發(fā)現(xiàn)：

·兩個(gè)獲得性FGFR2突變--p.E565A 和 p.L617M--被證明可以驅(qū)動(dòng)對(duì)FGFR抑制劑infigratinib的耐藥性。

·p.E565A突變會(huì)上調(diào)mTOR信號(hào)通路，從而使膽管癌細(xì)胞株對(duì)infigratinib和其他FGFR抑制劑不敏感。

·抑制mTOR通路的藥物可恢復(fù)癌細(xì)胞對(duì)infigratinib和其他FGFR抑制劑的敏感性。

研究結(jié)果還表明，監(jiān)測(cè)循環(huán)腫瘤DNA片段中是否存在導(dǎo)致對(duì)FGFR抑制劑產(chǎn)生抗藥性的突變可能揭示抗藥性突變的存在，從而可提示患者應(yīng)該在什么時(shí)候開(kāi)始服用另一種藥物(mTOR抑制劑)。

Melanie Krook博士說(shuō)：“更好地理解耐藥性是如何發(fā)展的，以及如何預(yù)防耐藥性對(duì)于改善由FGFR突變引起的膽管癌和其他癌癥的治療至關(guān)重要。我們的發(fā)現(xiàn)表明，以FGFR靶向療法治療的膽管癌患者可能會(huì)從與其他藥物(例如mTOR抑制劑)的聯(lián)合療法中受益。接下來(lái)，還需要做進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室研究，以確定最佳的聯(lián)合療法策略。”