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免疫治療，尤其是PD-1抗體類藥物，是本世紀肺癌治療領(lǐng)域的重大突破。目前肺癌免疫治療的臨床研究，數(shù)據(jù)最多的主要是晚期肺癌，不少晚期患者獲得了良好效果，有的患者甚至實現(xiàn)了臨床治愈。那么，以手術(shù)為主要治療策略的早中期患者能否從免疫治療中獲益呢?

01新輔助免疫治療達到“降期”甚至是“治愈”

2014年，約翰霍普金斯大學(xué)的Forde教授發(fā)起一項研究，將PD-1抑制劑納武利尤單抗(O藥)應(yīng)用于可切除的非小細胞肺癌患者。

其中一位患者在手術(shù)前就接受了納武利尤單抗治療。用藥后，肺癌原發(fā)灶發(fā)生了巨大的改變：

不僅“腫瘤”的樣子發(fā)生了巨大的改變，已經(jīng)不像一個實體腫瘤了。

更神奇的是，隨后進行手術(shù)把“腫瘤”取出來在顯微鏡下一看，之前奇形怪狀的腫瘤細胞都不見了!轉(zhuǎn)而被大量免疫炎性細胞取代。

原則上免疫治療應(yīng)該在術(shù)前進行

有手術(shù)機會的早中期患者使用PD-1免疫治療，根據(jù)手術(shù)的時序關(guān)系可分為兩種方案：

新輔助療法：手術(shù)前進行

輔助療法：手術(shù)后進行

術(shù)前用藥對于早中期患者來說并不意外，理論上還有優(yōu)勢。這是因為，相比術(shù)后再用，術(shù)前免疫治療有一個很大的優(yōu)勢，那就是——腫瘤本身還在!

免疫療法的理論基礎(chǔ)就在于——對腫瘤細胞癌抗原的有效識別。術(shù)前腫瘤本身還在，這時恰好可以利用較高的腫瘤負荷，激活“躍躍欲試”的免疫細胞，讓免疫細胞們明確自己的作用目標。即使術(shù)后還殘留了一些癌細胞，訓(xùn)練有素的免疫細胞還是能幫助身體“清理欲孽”。

反過來，如果先做手術(shù)，殘余的癌細胞載量顯著下降了，癌抗原的識別與免疫細胞的激活效應(yīng)就“大打折扣”了。

從藥物安全的角度講，術(shù)前免疫治療還有一個重要優(yōu)點，那就是沒有手術(shù)的打擊，患者對免疫藥物的耐受性更強，更不容易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。咱們就更有機會順利完成規(guī)范治療。

02“主要病理緩解率”更能說明新輔助免疫治療的有效性

理論歸理論，臨床上要確保一個治療方案是切實有效的，既不能光靠理論猜想，也不能只看單個病例。還需要設(shè)計嚴謹?shù)呐R床試驗來予以佐證。

咱們上面提到的Forde教授，經(jīng)過了兩年的深入研究，他們在權(quán)威期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》更新了研究成果。21名患者術(shù)前接受兩周期的O藥治療(3mg/kg)，每2周注射一次，首次治療后的第4周進行手術(shù)。

絕大多數(shù)患者(20名)實現(xiàn)了腫瘤的完整切除，主要病理緩解率(MPR)達到45%，而且，七成以上的患者在一年半里未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

熟悉臨床研究的覓友一定會奇怪，這個“主要病理緩解率”(MPR)是什么?為什么不用“客觀緩解率”(ORR)這個大家比較熟悉的指標呢?

原來，“客觀響應(yīng)率(ORR)”描述的是用藥后出現(xiàn)腫瘤縮小這部分患者的比例。ORR是描述常規(guī)化療藥和靶向藥有效性的重要指標，可在免疫治療方面就不太好使了。因為這些藥物是直接針對癌細胞的，一旦起效，腫瘤就會縮小。

免疫治療則是通過激活免疫細胞的方式“剿滅”癌細胞，腫瘤細胞被增多的免疫細胞所替代。光看CT的話，“腫瘤”可能不僅沒縮小，可能還會變大，產(chǎn)生一種疾病發(fā)生“進展”的錯覺。

影像學(xué)判斷ORR不好使了，醫(yī)生們只好通過顯微鏡來判斷療效。通過病理醫(yī)生在手術(shù)切除的“腫瘤組織”里尋找殘存的癌細胞，如果沒發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞，或者腫瘤細胞數(shù)<10%，就視為主要病理緩解。

臨床研究NEOSTAR證實了MPR比ORR更有意義。在達到“主要病理緩解”(MPR)的患者中，僅60%在影像上看起來原發(fā)灶“縮小”了，“客觀響應(yīng)率”(ORR)會嚴重低估免疫治療的效果。

除納武利尤單抗(O藥)之外，其他PD-(L)1免疫治療藥物也能在新輔助化療領(lǐng)域發(fā)揮積極作用。去年，ASCO2019年會上，我們看到了不少新輔助免疫治療的數(shù)據(jù)，令人欣喜。

（1）大型多中心試驗LCMC3( NCT02927301)

該研究評估了阿特珠單抗術(shù)前新輔助治療。研究發(fā)現(xiàn)，可切除的ⅠB~ⅢB期NSCLC的患者接受2個周期的阿特珠單抗( 1200mg，第1、22天)后手術(shù)，87%的Ⅲ期患者在1年內(nèi)沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)。患者的MPR(病理反應(yīng))率為76%。僅1例(1%)出現(xiàn)3級以上不良反應(yīng)[2]。

（2）II期對照試驗NEOSTAR

在這項研究中，44名可手術(shù)的Ⅰ~ⅢA期NSCLC患者術(shù)前接受了免疫治療，其中23名單獨使用O藥，21名使用納武利尤單抗+ CTLA4抑制劑伊匹木單抗(Ipilimumab)聯(lián)合治療。

新輔助免疫治療在全體受試者中可取得25%的MPR率，其中N+I聯(lián)合免疫新輔助治療效果更好，MPR率可達44%。8位患者術(shù)后發(fā)現(xiàn)“腫瘤”組織中完全沒有癌細胞了!也就是出現(xiàn)了“完全病理緩解(pCR)[3]。

（3）NADIM研究

這是關(guān)于O藥另一項的研究，研究人員新輔助治療用藥是“O藥+化療“組合療法。46位患者中，86%的可手術(shù)ⅢA期非小細胞肺癌患者獲得了“主要病理緩解”(MPR)，其中71%都是“完全病理緩解”(pCR)。

這個聯(lián)合治療的結(jié)果比單獨化療，或單獨免疫療法都要好得多，實現(xiàn)了聯(lián)合治療療效放大的目的。這也是為什么目前臨床上不推薦Ⅲ期患者單用免疫治療的原因。

以上初步研究數(shù)據(jù)說明，新輔助免疫療法是很有前景的。理論上，早中期患者通過新輔助免疫治療減少腫瘤負荷，讓手術(shù)對瘤體的切除更加全面，盡可能實現(xiàn)術(shù)后切緣陰性(無腫瘤細胞)，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，減少后續(xù)治療次數(shù)。如果后續(xù)三期臨床試驗患者的復(fù)發(fā)率確有下降趨勢，生存質(zhì)量也不受影響，那么新輔助“免疫+化療”將顛覆目前可手術(shù)肺癌患者的治療方案。

03早中期肺癌占比較高，臨床治療前景廣闊

根據(jù)中國抗癌協(xié)會發(fā)布的“2019中國癌癥患者生存質(zhì)量白皮書”的相關(guān)數(shù)據(jù)，處于早中期，也就是Ⅱ、Ⅲ期的腫瘤患者占全體受訪者的大部分(52.3%)。相比而言，晚期(Ⅳ期)患者僅占22.8%。

雖然早中期患者是肺癌群體里的重要組成部分，可是他們卻不是目前許多新型治療方案的適應(yīng)癥人群。

這部分患者的臨床預(yù)后明顯要好于晚期。但是，仍有不少患者，尤其是ⅢB期肺癌，由于存在局部進展等情況失去了手術(shù)機會，只能坐等疾病進展。

從治療角度來看，Ⅲ期和Ⅳ期患者的治療目的是不同的。IV期肺癌治愈(CR)可能性低，主要是延長生存期和改善生活質(zhì)量。III期肺癌則有較大可能性實現(xiàn)治愈。

中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院常務(wù)副院長陳明教授就曾提到，國內(nèi)對肺癌治療現(xiàn)狀存在很大的誤區(qū)，臨床上常常把局部晚期(Ⅲ期肺癌)當成晚期(IV期)肺癌治療。

目前，已有部分NSCLC ⅢB期患友接受了新輔助免疫治療，實現(xiàn)了有效“降期”，使他們獲得手術(shù)機會，從而增加治愈可能。

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