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胰腺癌素有“癌王”之稱，蘋果CEO喬布斯、世界著名男高音帕瓦羅蒂、香港著名藝人沈殿霞等都因胰腺癌過世。胰腺癌的高致命性在于其位置隱蔽，惡性程度高，預(yù)后差，多數(shù)患者被發(fā)現(xiàn)時已是晚期。僅2018年，位列全球第7大癌癥的胰腺導(dǎo)管腺癌(占胰腺癌的95%)就已導(dǎo)致超過43萬人死亡。

不過，近日《柳葉刀》子刊發(fā)表了一篇胰腺癌當(dāng)前及未來療法盤點的文章。研究者認為，未來5-10年胰腺癌治療將迎來重大突破。以下治療方法和重大突破值得關(guān)注。

現(xiàn)有標準療法有望改善

目前，治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的主要手段是細胞毒性化療。一線化療方案包括：FOLFIRINOX(氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑)，以及吉西他濱+白蛋白紫杉醇。

去年1月，一項臨床試驗(RESOLVE)評估了伊布替尼(Ibrutinib)聯(lián)合化療藥紫杉醇和吉西他濱治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的有效性。遺憾的是，與安慰劑+化療組相比，伊布替尼+化療組在無進展生存期(PFS)或總生存期(OS)方面并無顯著改善。

去年6月，美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)指南推薦mFOLFIRINOX輔助化療方案(氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑)用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療。備選方案是吉西他濱單藥或與卡培他濱聯(lián)用。

GATA6基因檢測有望作為胰腺癌一線化療藥物選擇的生物標志物。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典型胰腺導(dǎo)管癌組患者達到部分緩解的比例高于基底樣型組，說明不同分子分型對常規(guī)化療藥物的敏感性不同，可作為一線化療用藥指導(dǎo)。

另外，化療與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用，被認為是改善現(xiàn)有標準療法的重要方向。在一項包含17名患者的臨床試驗中，帕博利珠單抗+吉西他濱+白蛋白紫杉醇讓3名患者獲得部分緩解。研究人員也在積極進行試驗，評估多種治療方案。

聚焦胰腺癌相關(guān)的關(guān)鍵信號通路

胰腺癌通常源于胰腺癌前病變——胰腺上皮內(nèi)瘤，通過不斷積累基因突變，最終導(dǎo)致癌變。基因突變主要聚集在4個關(guān)鍵性致癌基因或抑癌基因上：KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A。

此前《JCO》發(fā)表的一項研究表明，KRAS基因突變與胰腺癌生長有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)新的療法提供了潛在靶標。

不過，在有KRAS突變的胰腺癌中，95%當(dāng)前尚無有效的治療方法。一直以來，研究者都致力于尋找藥物來抑制KRAS或KRAS信號通路中的關(guān)鍵分子。

近年來，靶向KRAS G12C突變體的抑制劑開發(fā)取得了一些突破。但由于這種突變在胰腺癌中出現(xiàn)的頻率不高(2%)，所以該療法尚待評估。

不過基于KRAS突變在胰腺癌細胞中的特異性，有望提供一種治療胰腺癌的創(chuàng)新療法。目前，KRAS靶向藥物與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用治療胰腺癌的臨床試驗正在進行中。

在一項納入192例胰腺癌患者的隨機對照臨床試驗中，尼妥珠單抗Nimotuzumab+吉西他濱組患者總生存期延長2.6個月，取得了較好的生存獲益;尤其是對EGFR高表達和KRAS野生型的胰腺癌患者，生存獲益更明顯。

而中國方面針對KRAS野生型患者的2期臨床試驗結(jié)果表明，尼妥珠單抗+吉西他濱的組合讓患者總生存期從5.6個月提高到11.6個月。

DNA損傷修復(fù)調(diào)節(jié)子

部分胰腺癌的產(chǎn)生，與DNA損傷的同源重組修復(fù)通路中的基因突變(BRCA1，BRCA2，ATM，或PALB2)相關(guān)，約有9%胰腺癌也會攜帶BRAC1/2基因突變。

值得高興的是，III期POLO試驗評估了奧拉帕利在攜帶BRCA胚系突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中作為一線維持治療的作用，結(jié)果證明：PARP抑制劑奧拉帕利在BRCA突變轉(zhuǎn)移性胰腺癌中首個取得陽性結(jié)果。

奧拉帕利相比安慰劑顯著延長了患者的無進展生存期，使疾病進展和死亡風(fēng)險降低了47%。FDA已批準這一療法作為維持療法，治療攜帶BRCA1/2基因種系突變的胰腺癌患者。

免疫療法

針對胰腺癌的免疫療法主要分為兩類：腫瘤疫苗和免疫檢查點抑制劑。

但好醫(yī)友醫(yī)療網(wǎng)腫瘤專家邁克爾·卡斯特羅(Michael Castro)博士指出，現(xiàn)有研究表明，無論是腫瘤疫苗還是免疫檢查點抑制劑，作為單藥療法都未能為胰腺癌患者帶來顯著的生存獲益。因此，建議患者不要輕易嘗試免疫療法。

雖然作為單藥療法效果不佳，但將兩者聯(lián)用，則有望提高胰腺癌免疫治療的效果。兩者聯(lián)用正成為目前研究的主要方向之一。

胰腺癌是全球都在面臨著的健康挑戰(zhàn)。雖然目前胰腺癌患者的5年生存率非常低，但隨著的相關(guān)研究的進步，未來5-10年，創(chuàng)新療法有望取得重大突破。未來，這些突破將為治療陷入絕境的胰腺癌患者帶來新的希望。

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