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近日，美國(guó)得州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心和芝加哥大學(xué)的研究人員在《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一項(xiàng)最新發(fā)現(xiàn)：腸道細(xì)菌可穿透腫瘤細(xì)胞，提高一項(xiàng)靶向CD47蛋白的實(shí)驗(yàn)性免疫療法的有效性。

CD47被稱為整合素相關(guān)蛋白IAP或是OA3，它是一種免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)的糖蛋白，在很多癌細(xì)胞的表面都有高水平表達(dá)。

CD47蛋白向免疫系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞發(fā)出“別吃我”的信號(hào)，從而逃脫巨噬細(xì)胞的吞噬作用。CD47與巨噬細(xì)胞表面的SIRPα結(jié)合，磷酸化其ITIM，隨后招募SHP-1蛋白，產(chǎn)生一系列的級(jí)聯(lián)反應(yīng)抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用。

因此，科學(xué)家們正在嘗試?yán)脝慰寺】贵w、融合蛋白或者是雙特異性抗體來阻斷CD47-SIRPα之間的信號(hào)通路，進(jìn)而恢復(fù)巨噬細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的吞噬作用。目前， 多個(gè)臨床試驗(yàn)正對(duì)CD47抑制劑(抗CD47療法)進(jìn)行驗(yàn)證。

該研究使用了來自不同資源機(jī)構(gòu)的小鼠，包括抗生素喂養(yǎng)的小鼠以及在無(wú)菌環(huán)境中飼養(yǎng)的小鼠。

他們研究了在兩種不同設(shè)施中飼養(yǎng)的老鼠，這些老鼠的腸道里有不同的混合細(xì)菌。一組對(duì)CD47抑制劑有反應(yīng)，另一組沒有。然而，研究人員說，第二組在與應(yīng)答小鼠住在一起后開始有了反應(yīng)，這表明兩組小鼠之間發(fā)生了腸道細(xì)菌的口腔或接觸傳播。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，正常情況下對(duì)CD47阻斷療法有反應(yīng)的荷瘤小鼠，如果它們的腸道細(xì)菌被抗生素殺死，則不會(huì)有反應(yīng)。相反，原本那些對(duì)CD47阻斷療法沒有反應(yīng)的小鼠在補(bǔ)充了雙歧桿菌之后，則開始對(duì)治療有反應(yīng)。(雙歧桿菌是一種常見的腸道細(xì)菌。)

這讓研究人員對(duì)腸道菌群產(chǎn)生了疑問，腸道菌群是在腸道內(nèi)生長(zhǎng)并幫助消化的細(xì)菌。這種細(xì)菌生態(tài)系統(tǒng)，有時(shí)也被稱為微生物群，也會(huì)影響腸道抵抗病原體的能力和宿主對(duì)癌癥免疫治療的反應(yīng)。

德州西南醫(yī)科大學(xué)的病理學(xué)、免疫學(xué)和放射學(xué)教授Yang-Xin Fu博士說：“這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，一些來自腸道的細(xì)菌進(jìn)入腫瘤細(xì)胞或微環(huán)境，在那里，細(xì)菌促進(jìn)了CD47抑制劑攻擊腫瘤的能力。它是通過一種被稱為干擾素基因刺激物(STING)的免疫信號(hào)通路來起作用的。”

Yang-Xin Fu博士(圖片來源UTSW)

研究表明，腸道雙歧桿菌會(huì)遷移到腫瘤中，激活STING免疫信號(hào)通路。一旦CD47抑制劑使CD47的“別吃我”標(biāo)簽失效，就會(huì)觸發(fā)免疫信號(hào)分子(如1型干擾素)的產(chǎn)生，并激活免疫細(xì)胞攻擊并摧毀腫瘤。在基因上無(wú)法激活1型干擾素的小鼠對(duì)細(xì)菌-免疫聯(lián)合療法沒有反應(yīng)。同樣，無(wú)法進(jìn)入STING通路的小鼠也沒有從細(xì)菌-免疫聯(lián)合療法中獲益，這證實(shí)了STING信號(hào)通路是必要的。

“這些發(fā)現(xiàn)表明，益生菌或許會(huì)被用于改善CD47免疫療法。并且，很可能不止一種腸道微生物群可以類似的方式增強(qiáng)抗腫瘤免疫力。接下來計(jì)劃對(duì)此展開研究。”

事實(shí)上，在過去3年里，芝加哥和巴黎的研究人員就已發(fā)現(xiàn)，免疫治療的效果取決于腸道菌群中是否存在革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，包括雙歧桿菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌和海氏腸球菌。在MD安德森癌癥中心對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者進(jìn)行的檢查點(diǎn)免疫治療的研究中，也報(bào)告了腸道微生物群重要性的臨床證據(jù)。

好醫(yī)友醫(yī)療網(wǎng)-美國(guó)腫瘤專家邁克爾·卡斯特羅(Michael Castro)博士解釋：“腸道微生物通過指導(dǎo)免疫細(xì)胞表達(dá)趨化因子受體，使免疫細(xì)胞可以追蹤進(jìn)入腫瘤微環(huán)境。免疫療法的功效會(huì)因?yàn)榭股叵?xì)菌而被消除，也可以通過在實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物的腸道中放入這些細(xì)菌而產(chǎn)生。免疫治療對(duì)缺乏這些革蘭氏陽(yáng)性菌的患者完全無(wú)效。此外，腫瘤患者對(duì)化療和放療的應(yīng)答率也與微生物群的完整性有著微妙的聯(lián)系。”

卡斯特羅博士建議，腫瘤患者在臨床治療期間，應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)評(píng)估微生物群情況，并推薦益生菌(VSL-3)和益生元(菊粉和發(fā)酵食品)的組合來優(yōu)化腸道微生物群。