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近期，《科學(xué)》雜志發(fā)表了一項賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊的研究：一種此前在癌癥臨床試驗中失敗的在研PARP抑制劑維利帕利(Veliparib)，可以通過改造后大大增抗癌能力。

更令人意外的是，Veliparib的復(fù)合物還能“反向調(diào)節(jié)”，在不殺死細(xì)胞的情況下抑制PARP-1酶，有望用于治療以抑制PARP-1為目標(biāo)的心臟病和其他非癌癥疾病。

PARP-1是一種DNA修復(fù)酶，在DNA損傷斷裂時會被激活，從而識別并結(jié)合到DNA的斷裂位置上，并進(jìn)一步激活、催化受體蛋白的聚ADP核糖基化作用，參與DNA的修復(fù)過程。

目前為止，美國FDA已批準(zhǔn)了四種PARP抑制劑，分別是奧拉帕利(Olaparib)、蘆卡帕利(Rucaparib)、尼拉帕利(Niraparib)、他唑拉帕利(Talazoparib)，適應(yīng)癥主要是卵巢癌和乳腺癌等。

PARP抑制劑正常作用機(jī)制

人體里住著兩個“細(xì)胞修理工”：PARP和BRCA，主要負(fù)責(zé)修復(fù)細(xì)胞內(nèi)DNA突變。對于細(xì)胞而言，這套“雙保險機(jī)制”缺一個可以，但缺倆就不行了。如果BCRA正常，PARP抑制劑仍阻擋不了癌癥細(xì)胞的修復(fù)，但如果BCRA無法正常工作，PARP抑制劑就可實現(xiàn)只殺死癌細(xì)胞而不殺正常細(xì)胞的效果。

PARP抑制劑+BRCA基因突變就是所謂的“合成致死”策略，簡單來講就是這兩種基因/蛋白同時發(fā)生突變時導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。

由BRCA突變驅(qū)動的癌細(xì)胞通常缺乏基于BRCA的DNA修復(fù)能力，而PARP抑制劑會進(jìn)一步降低它們修復(fù)DNA斷裂的能力，使癌細(xì)胞死亡。因此，PARP抑制劑成為癌癥靶向治療的新利器，可單用或與化療和放療等治療方法聯(lián)用，誘導(dǎo)DNA損傷，改善癌癥患者的預(yù)后。

盡管幾種PARP-1抑制劑臨床效果不錯，但針對這類藥物仍有一個謎。它們通過與PARP-1酶的活性位點緊密結(jié)合，有效地抑制這種酶——然而，只有部分PARP抑制劑能顯示出殺死癌細(xì)胞的效力，有些則沒有。

PARP抑制劑反響調(diào)節(jié)

近年來，越來越多的研究表明，PARP抑制劑不僅可通過抑制PARP-1活性來殺死癌細(xì)胞，還可以通過某種方式將PARP-1酶捕獲，困在其試圖修復(fù)的DNA斷裂上。

當(dāng)細(xì)胞分裂時，將PARP酶粘附在細(xì)胞的DNA上可有效地殺死細(xì)胞，不過PARP抑制劑在DNA上“捕獲”這種酶的能力各不相同。所以，這也可以解釋只有部分藥物具有抗癌作用。

而在這項新的研究中，研究團(tuán)隊使用復(fù)雜、靈敏的技術(shù)，證明了PARP抑制劑與PARP-1酶的結(jié)合方式，可以削弱或增強(qiáng)這種酶與DNA斷裂的結(jié)合。

Veliparib是一種候選PARP-1抑制劑，尚處于臨床研究中。盡管在聯(lián)合化療治療乳腺癌和肺癌的臨床研究中均失敗了，但它也被“解鎖”了新技能：可削弱PARP-1酶對DNA的控制。

研究小組通過化學(xué)方法修飾Veliparib，從而大大提高了其在DNA上捕獲PARP-1的能力，與未經(jīng)修飾的Veliparib相比，增強(qiáng)了PARP-1與DNA斷裂結(jié)合的能力。

在不同類型的癌細(xì)胞體外實驗中，這反過來極大地增強(qiáng)了其殺死癌細(xì)胞的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)了PARP抑制劑和PARP-1酶之間復(fù)雜的相互作用，并揭示了不同的細(xì)胞殺傷效果。

這一新發(fā)現(xiàn)不僅可以用來開發(fā)更有效的抗癌PARP抑制劑，還可用來開發(fā)不通過在DNA上捕獲PARP-1殺死細(xì)胞的PARP抑制劑，后者可用于治療炎癥、心臟病、中風(fēng)以及其他已被證明與PARP活性相關(guān)的疾病(可能還包括新冠肺炎)。