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肝癌是全球第四大癌癥死因，每年有逾80萬人確診，一半以上在中國(guó)。目前，晚期肝癌真正有效的療法很少(死亡率接近于發(fā)病率)，預(yù)防尤為重要。近日《肝臟病學(xué)雜志》發(fā)表的一項(xiàng)新研究表明，主動(dòng)運(yùn)動(dòng)有助于預(yù)防最常見的肝癌——肝細(xì)胞癌。

研究人員通過人口數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常鍛煉的人患肝癌的幾率較低。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，他們證實(shí)了運(yùn)動(dòng)可阻止與肥胖和2型糖尿病相關(guān)的脂肪肝小鼠肝癌的發(fā)展。

他們通過研究揭示了背后的機(jī)制。原來，運(yùn)動(dòng)預(yù)防肝癌是通過分子信號(hào)通路起作用的，其中兩種通路發(fā)揮了重要作用——抑癌基因TP53和應(yīng)激活化蛋白激酶JNK1。他們證明，運(yùn)動(dòng)可激活p53，這對(duì)細(xì)胞周期抑制劑p27的調(diào)節(jié)很重要，能阻止那些注定會(huì)癌變的細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)。

今天，我們來認(rèn)識(shí)一下這個(gè)重要的抑癌基因TP53。

“細(xì)胞守護(hù)者”——抑癌基因TP53

TP53通過暫停G1細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的細(xì)胞分裂，來保護(hù)基因組的完整性，從而實(shí)現(xiàn)DNA 修復(fù)。另外，當(dāng)DNA復(fù)制的保真度受突變或毒性威脅時(shí)，TP53會(huì)觸發(fā)細(xì)胞凋亡。

在好醫(yī)友接到的眾多肝癌患者中，相當(dāng)一部分患者的基因檢測(cè)顯示攜帶TP53功能喪失性突變，這種有害突變會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，使正常的細(xì)胞死亡途徑受損。

TP53分布：多種調(diào)節(jié)因子控制p53的活性(頂部)，而p53又控制了許多不同的生物過程(底部)。每個(gè)節(jié)點(diǎn)代表一個(gè)基因，每一行代表一個(gè)相互作用。直接p53輸入用藍(lán)線表示，直接p53輸出用紅線表示。值得注意的是，p53通過激活多個(gè)靶基因來控制效應(yīng)過程。下游路徑高度互聯(lián)(灰色線)。交互被注釋為正(箭頭)、負(fù)(T形條)或修改(實(shí)心圓)。

卡斯特羅博士出席中美遠(yuǎn)程會(huì)診

對(duì)此，曾多次獲評(píng)“美國(guó)頂級(jí)醫(yī)生”的好醫(yī)友醫(yī)療網(wǎng)美國(guó)腫瘤學(xué)專家邁克爾·卡斯特羅(Michael Castro)博士解釋說，由于TP53突變會(huì)阻礙DNA修復(fù)，因此破壞DNA或進(jìn)一步挑戰(zhàn)DNA修復(fù)的治療，可能特別有效。其中包括鉑類化療(如奧沙利鉑)、PARP抑制劑(如奧拉帕尼)、以及ATM和ATR抑制劑。

在癌癥進(jìn)展時(shí)，可考慮與TP53相關(guān)的幾種解決方案。

1、Wee1激酶抑制劑Adavosertib (AZD1775)

Adavosertib是Wee1激酶(IC50:5.2nmol/L)的一種選擇性小分子抑制劑，可抑制CDC2Tyr 15的磷酸化，并可抑制多種p53缺陷腫瘤細(xì)胞系中的Wee1活性。通過阻斷Wee1，Adavosertib誘導(dǎo)G2檢查點(diǎn)逃逸，從而增強(qiáng)DNA損傷劑和或放療的凋亡效應(yīng)。從本質(zhì)上講，Adavosertib通過使細(xì)胞再次失去修復(fù)含鉑DNA加合物的機(jī)會(huì)來逆轉(zhuǎn)鉑耐藥性。

2、在研新藥APR-246

新藥APR-246是TP53突變的另一個(gè)潛在研究藥物。它是一種前體藥物，可轉(zhuǎn)化為活性化合物亞甲基奎寧(MQ)。MQ是一種Michael受體，它與突變體TP53中的半胱氨酸殘基結(jié)合，恢復(fù)其野生型構(gòu)象并重新建立腫瘤抑制功能。在鉑難治性上皮性卵巢癌的研究中，APR-246完全恢復(fù)了順鉑和阿霉素對(duì)p53突變耐藥卵巢癌細(xì)胞的敏感性，與化療藥物TP53恢復(fù)劑產(chǎn)生了很強(qiáng)的協(xié)同作用。

3、基因療法

基因療法是治療TP53缺陷性癌癥的另一種策略。SGT-53是一種陽(yáng)離子脂質(zhì)體復(fù)合物，將正常人野生型TP53基因序列包埋在質(zhì)粒骨架中。這種復(fù)合物已被證明能將TP53 cDNA傳遞給腫瘤細(xì)胞。p53 cDNA序列的引入有望恢復(fù)wtp53在凋亡途徑中的功能。

4、在研藥物Kevetrin (hydrochloride)

大多數(shù)癌細(xì)胞保留一個(gè)正常的TP53拷貝。在這種情況下，在研藥物Kevetrin (hydrochloride)似乎能穩(wěn)定野生型p53蛋白，并可能增加TP53基因表達(dá)并恢復(fù)正常的細(xì)胞死亡，即TP53突變細(xì)胞的凋亡。通過激活p53，Kevetrin誘導(dǎo)p21的表達(dá)并充當(dāng)細(xì)胞周期進(jìn)程的抑制劑?；罨膒53誘導(dǎo)PUMA表達(dá)以啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。除激活p53外，Kevetrin還通過降低CDK1和cdc25并增加Wee-1調(diào)節(jié)蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯的G2/M期。

支招：如何預(yù)防TP53基因突變?

TP53基因被視為“細(xì)胞守護(hù)者”和“致癌基因的警察”，有研究表明，一些環(huán)境和飲食因素會(huì)直接導(dǎo)致TP53基因的突變：

·食物中的黃曲霉素B1，尤其是發(fā)霉的食物。

·乙肝病毒感染，這會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞癌，其中也涉及到TP53的變化。

·非黑色素瘤皮膚癌的TP53基因突變與紫外線接觸有關(guān)。

·吸煙可引起TP53突變，與肺癌的發(fā)生相關(guān)。

因此，如果我們能在生活中減少以上刺激TP53突變的因素，就能好好保護(hù)TP53基因，一定程度上預(yù)防癌癥的發(fā)生。