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克羅恩病(Crohn's disease,CD)是炎癥性腸病(IBD)的一種，以腸組織區(qū)域的透壁急、慢性炎癥為特征，通常累及末端回腸。這種病在大多數(shù)情況下會周期性復(fù)發(fā)，但目前還沒有治愈的方法。

日前，由慕尼黑工業(yè)大學(xué)(TUM)領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組在微觀水平上發(fā)現(xiàn)了一種標(biāo)志物，可以用來識別近期內(nèi)有高概率出現(xiàn)炎癥復(fù)發(fā)的克羅恩病患者。這有望讓早期干預(yù)治療成為可能。

克羅恩病是由多種遺傳危險(xiǎn)因素和環(huán)境因素共同作用，導(dǎo)致機(jī)體對共生菌群的免疫應(yīng)答紊亂。腸道上皮作為微生物群與宿主之間的交界面，對腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定起著至關(guān)重要的作用，在炎癥條件下，腸上皮細(xì)胞(IEC)亞型，包括杯狀細(xì)胞和潘氏細(xì)胞(PCs)常出現(xiàn)數(shù)量減少。

潘氏細(xì)胞(PCs)位于小腸的隱窩底部，處于富含亮氨酸重復(fù)序列的G蛋白偶聯(lián)受體(Lgr)隱窩基礎(chǔ)柱狀(CBC)腸干細(xì)胞(ISC)之間，并通過分泌抗菌肽(AMPs)，如溶菌酶、防御素(cryptdins)、血管生成素4(Ang4)和分泌性磷脂酶A2，幫助清除病原體并塑造腸道菌群。

克羅恩病患者的小腸隱窩。資料來源：TUM

▲ 腸干細(xì)胞與潘氏細(xì)胞的相互作用

干細(xì)胞對于組織的維持和再生是必不可少的。腸道內(nèi)的腸干細(xì)胞與潘氏細(xì)胞混雜在一起。潘氏細(xì)胞負(fù)責(zé)局部免疫防御，并創(chuàng)造一個干細(xì)胞可以生長的環(huán)境，因此被稱為干細(xì)胞生態(tài)的守護(hù)者。

腸道干細(xì)胞的代謝是通過細(xì)胞內(nèi)的線粒體來實(shí)現(xiàn)的。研究小組通過分析克羅恩病患者的腸上皮細(xì)胞，并將其與小鼠模型結(jié)果進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥過程會抑制細(xì)胞的新陳代謝，并導(dǎo)致這些干細(xì)胞的功能喪失。

克羅恩病患者的潘氏細(xì)胞較少，而且功能受限。研究小組研究了潘氏細(xì)胞發(fā)生變化的原因，并試圖確定在這種情況下干細(xì)胞代謝的重要性。除動物實(shí)驗(yàn)外，研究人員還分析了克羅恩病患者的腸道活組織切片，對干細(xì)胞生態(tài)位進(jìn)行了細(xì)致入微的描述。6個月后，患者的腸道再次接受內(nèi)窺鏡檢查，重點(diǎn)尋找炎癥跡象。

▲ 用干細(xì)胞預(yù)測克羅恩病復(fù)發(fā)

研究表明，在那些6個月后出現(xiàn)炎癥復(fù)發(fā)癥狀的患者中，干細(xì)胞生態(tài)的微觀改變尤其普遍。

這些干細(xì)胞生態(tài)的變化是炎癥發(fā)生的一個非常早期的指標(biāo)，可用來評估小腸原病變部位切除后疾病復(fù)發(fā)的可能性。

▲ 恢復(fù)腸干細(xì)胞功能

在人類和小鼠模型中，潘氏細(xì)胞和干細(xì)胞的改變與線粒體功能的下降相一致。鑒于線粒體呼吸功能的下降會導(dǎo)致干細(xì)胞生態(tài)位的改變，研究人員使用了一種用于癌癥治療的物質(zhì)“二氯乙酸(DCA)”，來增強(qiáng)線粒體的呼吸功能。

DCA誘導(dǎo)的細(xì)胞代謝的改變能夠恢復(fù)炎癥小鼠腸道干細(xì)胞的功能，體外培養(yǎng)的腸類器官、類器官結(jié)構(gòu)證明了這一點(diǎn)。

▲ 有望延長克羅恩病無炎癥期

慕尼黑工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的科學(xué)家Eva Rath說：“這些發(fā)現(xiàn)為延長克羅恩病的無炎癥緩解期提供了一種新的治療方法。”

下一步，科學(xué)家們將進(jìn)一步研究DCA的治療作用。這種所謂的代謝干預(yù)療法，可以防止干細(xì)胞和潘氏細(xì)胞的功能喪失，這兩者在維持腸道屏障方面著發(fā)揮重要作用。這可能有助于預(yù)防之后的炎癥復(fù)發(fā)。