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近期，賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員在《自然細(xì)胞生物學(xué)》發(fā)表一篇報(bào)告顯示，在信號(hào)通路ELF5蛋白水平較低的情況下，通過阻斷干擾素-γ信號(hào)的傳導(dǎo)可以更好地靶向治療三陰性乳腺癌(TNBC)患者。

綠色標(biāo)記的是帶有ELF5蛋白的細(xì)胞

乳腺癌是廣大女性的“紅顏殺手”，而其中的三陰性乳腺癌可以稱得上是“高段位癌”。它是一類雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體表達(dá)均為陰性的乳腺癌。其異質(zhì)性強(qiáng)，具有侵襲性強(qiáng)、轉(zhuǎn)移快、及病死率高的特點(diǎn)，是乳腺癌中預(yù)后最差的亞型。

近些年來，隨著免疫療法的深入研究，越來越多的患者受益于該療法。但對(duì)于三陰性乳腺癌患者來說，真正受益的只有不到20%。

既然80%的患者都對(duì)免疫療法產(chǎn)生不了積極的反應(yīng)，那有沒有別的信號(hào)通路可以輔助靶向治療三陰性乳腺癌呢?

治療新思路：ELF5蛋白

ELF5通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)不同信號(hào)通路來影響細(xì)胞的增殖、生長及分化等過程，在乳腺發(fā)育以及乳腺腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

早在2012年，賓夕法尼亞大學(xué)的查克拉巴蒂(Chakrabarti)及其團(tuán)隊(duì)就在《自然細(xì)胞生物學(xué)》上發(fā)表報(bào)告稱，ELF5蛋白可以抑制使乳腺癌擴(kuò)散的關(guān)鍵轉(zhuǎn)變。

不過，早期的研究并沒有特別關(guān)注到TNBC，部分原因是科學(xué)家缺乏有效的小鼠模型。但在隨后的時(shí)間里，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開發(fā)出了TNBC的臨床小鼠模型，并且發(fā)現(xiàn)，當(dāng)這些TNBC小鼠的腫瘤喪失ELF5蛋白的功能時(shí)，它們的病程與人類患者的病程更加相似。

利用這種可以模仿人類疾病關(guān)鍵特征的小鼠疾病模型，科研人員發(fā)現(xiàn)失去ELF5蛋白的活性會(huì)促進(jìn)另一種蛋白——干擾素-γ受體1的活性。

一般來說，在對(duì)抗癌癥方面干擾素γ具有保護(hù)作用，并且還會(huì)作為某些癌癥患者的治療方法。雖然它在一些癌癥類型中效果很好，但對(duì)于三陰性乳腺癌的特定亞型并不適用，相反，阻斷干擾素γ可能是治療TNBC患者的最佳策略。

因?yàn)榉€(wěn)定的干擾素-γ受體1會(huì)導(dǎo)致激活的干擾素-γ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，繼而導(dǎo)致腫瘤侵襲和擴(kuò)散增加，這可以通過阻斷干擾素γ信號(hào)傳導(dǎo)的療法來緩解。

阻斷干擾素γ

為了闡明導(dǎo)致TNBC形成的分子機(jī)制，研究人員通過檢測(cè)缺失ELF5蛋白的TNBC小鼠腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的RNA發(fā)現(xiàn)：干擾素-γ通路活性的增加是因?yàn)樵摰鞍资荏w表達(dá)的增加所致。

這種缺失也導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞(一種具有免疫抑制功能的免疫細(xì)胞)的積累。而相比之下，保留了ELF5的正常乳腺細(xì)胞，干擾素γ信號(hào)傳導(dǎo)水平反而較低。

研究人員使用抗干擾素γ受體1的抗體或通過基因控制腫瘤細(xì)胞中表達(dá)較低水平的干擾素γ受體來阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，可使腫瘤生長和擴(kuò)散變得更加緩慢。

最后，為了確定小鼠模型中的這些發(fā)現(xiàn)是否可能與人類有關(guān)，研究小組采集了來自患者的遺傳和蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)，以確定其ELF5和干擾素γ受體表達(dá)水平。

結(jié)果顯示，ELF5較低、受體水平較高的患者病情會(huì)更差，癌癥擴(kuò)散的也會(huì)更快!

研究者表示，“當(dāng)我們治療病人時(shí)，需要更有針對(duì)性的個(gè)性化治療，如果患者的ELF5水平較低，那么她們除了接受免疫治療外，還應(yīng)該接受干擾素-γ信號(hào)阻斷治療。”

未來，研究人員將更深入地研究三陰性乳腺癌的免疫學(xué)機(jī)制，以及不同的免疫細(xì)胞在推動(dòng)癌癥轉(zhuǎn)移和侵襲中的作用。此外，他們還想探究在TNBC中關(guān)于干擾素-γ信號(hào)的新發(fā)現(xiàn)是否適用于其他腫瘤，如腎癌和卵巢癌。