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結(jié)直腸癌(CRC)是全球第三大癌癥，每年約有120萬新確診病例，其中超過60萬名患者直接或間接死于該病。由于發(fā)病隱匿，早期癥狀不明顯，多數(shù)患者確診時(shí)疾病已進(jìn)展至中晚期或發(fā)生轉(zhuǎn)移，5年生存率很不理想。

2019年NCCN年會(huì)上，科羅拉多大學(xué)癌癥中心發(fā)展治療項(xiàng)目聯(lián)合主任Wells A.Messersmith博士表示，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)的5年生存率只有11%左右，是結(jié)直腸癌領(lǐng)域目前最大的空白。

2017版《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范》在推廣規(guī)范治療的同時(shí)，著重突出了靶向治療和免疫治療在結(jié)直腸癌臨床治療中的應(yīng)用，包括在三線治療中增加瑞戈非尼的治療選擇，對(duì)特殊類型的BRAF突變結(jié)直腸癌也增加了強(qiáng)力三藥+靶向治療的理念，以期改善這類預(yù)后極差患者的生存期。

2019新版NCCN指南針對(duì)dMMR和MSI-H亞型的晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，也給出了新的一線免疫治療方案，即納武利尤單抗(O藥)或帕博利珠單抗(K藥)，以及納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗(Y藥)。該方案同時(shí)也適用于早期dMMR和MSI-H患者的二線/三線治療。

免疫療法利用人體的免疫系統(tǒng)來瞄準(zhǔn)并摧毀癌細(xì)胞。相比于傳統(tǒng)化療，免疫療法的毒性要小很多。然而，只有一小部分結(jié)直腸癌(CRC)患者對(duì)當(dāng)前的免疫治療產(chǎn)生應(yīng)答。為此，美國(guó)印第安納大學(xué)梅爾文分校和Bren Simon綜合癌癥中心的研究人員試圖尋找結(jié)直腸癌免疫治療的新靶標(biāo)。

令人振奮的是，他們真的找到了!相關(guān)研究結(jié)果近日發(fā)表在《JCI Insight》上。研究人員確定，ST2是一種新的免疫檢查點(diǎn)，可以讓免疫治療變得更有效。

免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，其作用是防止免疫細(xì)胞破壞健康細(xì)胞。T細(xì)胞是一種免疫系統(tǒng)細(xì)胞，它可以攻擊外來入侵者，如感染，并能對(duì)抗癌癥。但癌癥很棘手，腫瘤微環(huán)境通過激活檢查點(diǎn)分子等手段來制造障礙，從而阻止T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞。

在腫瘤微環(huán)境中，人體免疫系統(tǒng)知道有地方出問題了，并發(fā)出了應(yīng)激信號(hào)，如警報(bào)蛋白白介素-33(IL-33)，該蛋白會(huì)引入一種免疫細(xì)胞——巨噬細(xì)胞，該細(xì)胞表達(dá)ST2(IL-33的受體)來提供幫助激活免疫反應(yīng)。但起初表現(xiàn)良好的免疫反應(yīng)，很快就不堪重負(fù)，巨噬細(xì)胞反倒成為治療結(jié)腸癌的敵人。

ST2是IL-33調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞擴(kuò)增和免疫反應(yīng)的重要功能受體。此前，不少研究發(fā)現(xiàn)在CRC微環(huán)境中存在較多的ST2陽性細(xì)胞和調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)。而ST2陽性細(xì)胞密度的增加與Treg在腺瘤或者CRC微環(huán)境中的累積有關(guān)，提示IL-33/ST2通路可能是免疫抑制的潛在因素，并會(huì)影響CRC患者的疾病進(jìn)展和預(yù)后。

而在此項(xiàng)研究中，研究人員利用患者的腫瘤遺傳數(shù)據(jù)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)ST2高表達(dá)的患者的T細(xì)胞功能減弱了。研究人員使用來自IU Simon綜合癌癥中心組織庫的腫瘤組織樣本，發(fā)現(xiàn)了從早期到晚期結(jié)直腸癌腫瘤組織樣本中，巨噬細(xì)胞中的ST2均大量表達(dá)。

在所有患者樣本中，研究者都能識(shí)別出表達(dá)ST2的巨噬細(xì)胞，這可能意味著這些ST2巨噬細(xì)胞有望作為治療靶點(diǎn)。

在臨床前小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)，通過靶向表達(dá)ST2的巨噬細(xì)胞，能夠減緩腫瘤的生長(zhǎng)。通過耗盡這些抑制性細(xì)胞，T細(xì)胞在對(duì)抗癌癥中變得更加活躍。

研究人員還在探索結(jié)合現(xiàn)有免疫療法(比如PD-1抑制劑)的聯(lián)合療法，它可直接促進(jìn)T細(xì)胞，而攻擊巨噬細(xì)胞上的ST2則可通過阻止這些免疫檢查點(diǎn)來增加T細(xì)胞。他們計(jì)劃進(jìn)一步研究，并繼續(xù)開發(fā)針對(duì)ST2靶點(diǎn)的免疫療法。

好醫(yī)友劃重點(diǎn)：將位于不同免疫細(xì)胞上的兩個(gè)檢查點(diǎn)進(jìn)行聯(lián)合，有望提高現(xiàn)有免疫治療的反應(yīng)率，起到“1+1>2”的效果，比如，“O藥+Y藥”的組合，就是成功的例子。