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胰腺癌素有“癌王”之稱

為什么有些胰腺癌患者對(duì)治療沒有反應(yīng)?為什么有些前期有反應(yīng)的患者最終會(huì)產(chǎn)生耐藥性?明確與治療反應(yīng)相關(guān)的因素，可以幫助醫(yī)生和患者搞清楚這些問題。

日前，發(fā)表在美國癌癥研究協(xié)會(huì)期刊《臨床癌癥研究》上的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示：在DNA修復(fù)基因中存在種系突變或體細(xì)胞突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，相較無此類突變的患者鉑類化療后的臨床預(yù)后更好。

轉(zhuǎn)移性胰腺癌的預(yù)后通常很差，相對(duì)五年生存率僅為2.9%。美國紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心(MSKCC)的腫瘤專家、該研究資深作者Eileen O'Reilly博士指出，轉(zhuǎn)移性胰腺癌現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括鉑類化療。不幸的是，目前還沒有經(jīng)過驗(yàn)證的生物標(biāo)志物，來預(yù)測(cè)哪些患者可能從標(biāo)準(zhǔn)治療中受益。

生物標(biāo)志物是生物學(xué)特征，例如DNA突變，可用于預(yù)測(cè)預(yù)后或?qū)χ委煹姆磻?yīng)。DNA突變可能出現(xiàn)在該基因的一個(gè)或兩個(gè)拷貝中。突變可能是種系突變，這種突變是遺傳的，在人體的每個(gè)細(xì)胞中都可以找到;也可能是體細(xì)胞突變，其為后天突變，并非在每個(gè)細(xì)胞中都可發(fā)現(xiàn)。

O'Reilly博士介紹，大約5%-9%的胰腺癌患者的BRCA1、BRCA2和/或PALB2基因具有種系或體細(xì)胞突變。這些基因編碼的蛋白質(zhì)參與了一種被稱為同源重組(HR)的DNA修復(fù)形式。最近的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，BRCA1、BRCA2和/或PALB2中發(fā)生種系突變的患者對(duì)鉑類化療或PARP抑制劑奧拉帕利(商品名：利普卓)有臨床反應(yīng)。

這些研究表明，BRCA1、BRCA2或PALB2中的種系突變是有價(jià)值的生物標(biāo)志物，可預(yù)測(cè)對(duì)治療的反應(yīng)。研究者就此聯(lián)想到，這種益處是否僅限于種系突變，體細(xì)胞突變或其他HR基因突變是否也與鉑類化療的反應(yīng)有關(guān)。

研究團(tuán)隊(duì)分析了HR基因突變與臨床結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)。該研究納入了262例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，他們均接受了MSK-IMPACT測(cè)序測(cè)試，進(jìn)行了種系和體細(xì)胞測(cè)序。研究人員分析了MSK-IMPACT基因組的體細(xì)胞和種系中包含的17種HR基因。測(cè)序數(shù)據(jù)分析使研究人員能夠確定核心HR基因(BRCA1、BRCA2或PALB2)或非核心HR基因(如ATM、CHEK2、BAP1、RAD51、FANCA等9個(gè)突變);是種系突變還是體細(xì)胞突變;以及每個(gè)基因是一個(gè)拷貝還是兩個(gè)拷貝突變。

結(jié)果顯示：

◆ 262例患者中，HR基因突變者為50例，其中40例患者發(fā)生種系突變，10例發(fā)生體細(xì)胞突變。

◆ 31名患者的核心基因發(fā)生突變，19名患者的非核心基因發(fā)生突變。

◆ 29名患者的兩個(gè)基因拷貝都發(fā)生了突變。

◆ 21名患者只有一個(gè)基因拷貝發(fā)生了突變。

◆ 262例患者的中位總生存期為15.5個(gè)月。

◆ 種系突變患者和體細(xì)胞突變患者的總生存率相似。

在接下來的分析中，這些亞組被合并在一起。

研究者發(fā)現(xiàn)，在35例接受一線鉑類化療的患者中，HR基因突變的患者，比那些無突變的患者總生存期更長(25.1個(gè)月vs. 15.3個(gè)月)，表明存在HR基因突變可能延長總體生存期。此外，在使用鉑類化療進(jìn)行一線治療后，具有HR突變的患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)比無突變的患者低44%。無論突變是在核心還是非核心HR基因中，均觀察到較低的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

在HR基因突變的患者中，接受鉑類化療的患者的無進(jìn)展生存期(PFS)高于接受非鉑類治療的患者(12.6個(gè)月vs. 4.4個(gè)月)。對(duì)于兩個(gè)基因拷貝均發(fā)生突變的患者，接受鉑類化療的患者PFS高于接受其他治療的患者(13.3個(gè)月vs. 3.8個(gè)月)。這種關(guān)聯(lián)在只有一個(gè)基因拷貝發(fā)生突變的患者身上沒有觀察到，這表明，鉑基化療可能對(duì)HR基因的兩個(gè)拷貝均發(fā)生突變的患者有著更大的臨床益處。

這項(xiàng)研究證實(shí)，鉑類化療可作為攜帶各種HR基因缺陷的胰腺癌患者的一線療法。同時(shí)強(qiáng)調(diào)了新診斷的胰腺癌患者進(jìn)行基因檢測(cè)來幫助治療決策的重要性。

因此，有HR缺陷的患者鉑敏感性最高，最適合DNA修復(fù)通路的靶向療法(如鉑類化療)。HR缺陷是指核心HR基因的致病性突變，以及核心或非核心HR基因的兩個(gè)拷貝的丟失。

此外，HR缺陷還有望預(yù)測(cè)其他針對(duì)DNA修復(fù)通路的靶向療法、其他PARP抑制劑和免疫療法的反應(yīng)，當(dāng)然還需要進(jìn)一步研究論證。

不過，該研究存在一定局限性，入組的患者是經(jīng)過高度選擇的，因此可能難以代表所有胰腺癌患者。研究人員表示，雖然這些數(shù)據(jù)非常有說服力，但他們需要在更廣泛、更大的數(shù)據(jù)集中對(duì)結(jié)果進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證。

此外，對(duì)于胰腺癌的治療選擇，指南通常局限于單個(gè)突變，忽略了大多數(shù)分子途徑、下游效應(yīng)和相關(guān)的患者特異性組學(xué)。然而，大多數(shù)胰腺癌患者存在多種突變，這些突變導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同的耐藥機(jī)制。狡猾的癌細(xì)胞利用這些耐藥通路，來抵抗醫(yī)生制定的“單突變-單藥”治療方案，從而使得治療反應(yīng)率較低。

好醫(yī)友TRI Singula治療反應(yīng)預(yù)測(cè)是基于患者多組學(xué)數(shù)據(jù)，對(duì)個(gè)性化患者疾病模型的廣泛生物模擬而產(chǎn)生的。利用一個(gè)包含數(shù)千基因的計(jì)算機(jī)模擬模型，Singula分析了基因組、蛋白質(zhì)組、轉(zhuǎn)錄組和表觀基因組畸變信息對(duì)患者疾病的下游通路影響。這些下游效應(yīng)會(huì)產(chǎn)生表型影響，基于這些影響可針對(duì)特定藥物或藥物組合進(jìn)行計(jì)算，以確定治療效果。好醫(yī)友生物模擬平臺(tái)可以在病人接受治療前預(yù)測(cè)他們的治療反應(yīng)，從而降低風(fēng)險(xiǎn)和失敗治療產(chǎn)生的無效成本，幫助挽救生命。

近日，Eileen O'Reilly博士領(lǐng)導(dǎo)的另一項(xiàng)臨床研究(myCare-009-05)結(jié)果公布：好醫(yī)友TRI Singula以100%的敏感性和90.3%的特異性準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了94.2%的胰腺癌(PDAC)患者的治療應(yīng)答情況;相比之下，腫瘤醫(yī)師處方的治療應(yīng)答率僅為40.4%。