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隨著免疫療法的出現(xiàn)，癌癥治療取得了巨大突破。在某些癌癥中，免疫療法可以通過抑制局部免疫反應(yīng)來克服腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的能力。

但加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)研究團隊的一項新研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)腫瘤的組織來源，腫瘤會對全身的免疫系統(tǒng)造成廣泛且不同程度的破壞，而不只是腫瘤原發(fā)部位。將這些不同的免疫系統(tǒng)破壞模式納入考量，將有助于免疫療法取得更大成功。

這項研究的首席研究員Matthew Spitzer博士是加州大學(xué)舊金山分校海倫·迪勒家庭綜合癌癥中心成員和耳鼻喉科教授，他說：“不同的癌癥通過不同的方式來改變免疫系統(tǒng)。而免疫療法可能要在觸發(fā)整個人體的持久免疫反應(yīng)時，才會發(fā)揮最好的效果。”

01、免疫系統(tǒng)破壞力，不同腫瘤截然不同

Spitzer團隊確定了來自未經(jīng)治療腫瘤附近的血液、骨髓，脾和淋巴結(jié)的各種類型的外周免疫細胞的豐度和活性。細胞取自患有不同類型癌癥的小鼠，包括腦癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、皮膚癌(黑色素瘤)和乳腺癌。 他們使用了大規(guī)模細胞計數(shù)法，這是一種最新改進的技術(shù)，依靠獨特的金屬分子標(biāo)記和質(zhì)譜技術(shù)來快速定量和鑒定處于激活狀態(tài)的數(shù)十種細胞類型。

Spitzer博士早前發(fā)現(xiàn)，要使免疫療法起效，需要在遠離腫瘤的地方產(chǎn)生新的免疫細胞。在這項新研究中，研究團隊已確定，未經(jīng)治療的癌癥不僅會改變免疫反應(yīng)在局部和遠離腫瘤部位的展開方式，而且這種對免疫系統(tǒng)的破壞還會隨著時間的推移而增加。然而，值得注意的是，當(dāng)腫瘤被手術(shù)切除時，研究人員追蹤到的免疫系統(tǒng)破壞被逆轉(zhuǎn)了。

在這項研究中，三種不同類型的乳腺癌所導(dǎo)致的周圍免疫位點的破壞模式相似，而源自其他組織的腫瘤所導(dǎo)致的不同免疫細胞類型的相對豐度和活性變化截然不同。該研究的主要作者之一Breanna Allen認為這些差異可能是解剖學(xué)和生理學(xué)上的反映。

“不同的組織在與免疫系統(tǒng)相互作用時，有不同的需求和風(fēng)險，”她說，“與其他組織相比，像乳房這樣有很多脂肪和排水系統(tǒng)的部位，與免疫系統(tǒng)的接觸和相互作用的程度是不同的。即使在大腦中，這個通常被認為排除了大部分免疫細胞的受保護區(qū)域，我們也發(fā)現(xiàn)了局部腫瘤對免疫系統(tǒng)的影響，盡管我們看到的反應(yīng)與我們在乳腺癌中觀察到的截然不同。”

為了評估癌癥是否會對人類免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相似的影響，研究人員還分析了人類乳腺癌患者血液中免疫標(biāo)記物的公開數(shù)據(jù)，并將其與健康個體的數(shù)據(jù)進行了比較。他們發(fā)現(xiàn)，癌癥患者的免疫系統(tǒng)指標(biāo)與新小鼠研究的數(shù)據(jù)一致，表明這些發(fā)現(xiàn)可能直接用于改善人類免疫療法。

02、免疫系統(tǒng)抗感染能力被削弱

盡管研究中不同類型的腫瘤對免疫系統(tǒng)的影響不同，但研究人員確定的一個共同特征是免疫系統(tǒng)發(fā)起新的免疫反應(yīng)的能力降低了，而這是抵抗感染和癌癥的重要考慮因素。

癌癥患者對感染和接種疫苗的反應(yīng)都較弱，但這在很大程度上是由于治療的免疫抑制作用，而非癌癥本身。UCSF的這項新研究提供了證據(jù)，即在未接受任何治療之前，癌癥就會削弱免疫系統(tǒng)對感染的防御能力：研究人員發(fā)現(xiàn)，患癌小鼠對病毒和細菌感染的免疫反應(yīng)都減弱了。

癌癥免疫療法對免疫系統(tǒng)已產(chǎn)生免疫反應(yīng)的患者最有效。這種療法需要能夠刺激已經(jīng)存在的免疫系統(tǒng)細胞，尤其是“殺傷”T細胞，以提高它們有效攻擊腫瘤細胞的能力。然而，新的研究表明，許多腫瘤可能通過系統(tǒng)性地減少可刺激的免疫細胞數(shù)量，從而降低這些治療的有效性。Spitzer博士指出，研究結(jié)果表明，在癌癥中，新的細胞免疫反應(yīng)出現(xiàn)了未被認識到的損傷。

在這項研究中，腫瘤的生長與被稱為抗原遞呈細胞(樹突狀細胞)的免疫細胞的激活減少有關(guān)，只有抗原遞呈細胞激活了，才能使新的T細胞被激活?？乖f呈細胞抓住外來目標(biāo)分子或抗原，并將其展示給免疫系統(tǒng)的其他細胞，包括T細胞。檢測到抗原目標(biāo)的細胞因此準備好擴大它們的行列，并攻擊任何顯示相同抗原的腫瘤或傳染性病原體。

“研究表明，抗原遞呈細胞可能在癌癥患者身上發(fā)生了顯著的功能改變，而這種改變會損害免疫反應(yīng)。”

圖示抗原遞呈細胞(樹突狀細胞)被T細胞包圍，T細胞被激活以識別特定的抗原。

03、重新激活抗原遞呈細胞，增強免疫

研究人員認為，癌癥小鼠體內(nèi)的抗原遞呈細胞功能不佳是導(dǎo)致抗感染能力減弱的原因。他們通過用所謂的“共刺激分子”來增強抗原遞呈細胞的激活和對感染的免疫反應(yīng)，這種“共刺激分子”通常是由免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的。

Spitzer博士說：“展望未來，我們可能會看到癌癥患者接受一種不同于健康人的流感疫苗，這種疫苗可以激活抗原遞呈細胞，產(chǎn)生良好的免疫反應(yīng)。這項研究的結(jié)果將使我們能夠用更有效的免疫療法治療更多的患者，這些療法不僅針對T細胞，而且還考慮了這些T細胞所處的環(huán)境，以及它們需要與之通信才能被正確激活對抗腫瘤的其他細胞類型。”

近日，《自然醫(yī)學(xué)》雜志網(wǎng)絡(luò)版發(fā)表了這項研究結(jié)果，研究團隊已在開展相關(guān)臨床研究。

Spitzer博士正與腫瘤專家合作進行臨床試驗，以探索重新激活抗原遞呈細胞的治療方法，其中包括一項治療胰腺癌的二期試驗。