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眾所周知，吸煙有害健康。雖然肺癌和吸煙之間不能劃等號，但吸煙的確是肺癌的高危因素。

一旦得肺癌，發(fā)生腦轉移的幾率高達40%，生存期通常不到6個月。腦轉移發(fā)生率如此之高，那肺部的癌細胞是怎么轉移到大腦的呢?跟吸煙又有啥關系?

近日，發(fā)表在《實驗醫(yī)學雜志》上的一項研究表明：煙草中的尼古丁可以透過血腦屏障，通過改變M2小膠質細胞的極性、抑制先天免疫功能來促進腦轉移，還能加速轉移性腫瘤的生長。

要命的肺癌腦轉移

在美國，每年約有17萬患者被診斷患有腦轉移。肺癌、乳腺癌、皮膚癌都是容易發(fā)生腦轉移的常見腫瘤類型。其中，轉移性肺癌患者的預后較差，1年生存率僅為4~20%。

目前，腦轉移的治療主要是手術和放療，雖然相比以前有了顯著的進步，但是治療方案仍然有限。

而肺癌腦轉移更是一個復雜的過程，原發(fā)性腫瘤細胞首先入侵周圍的組織和血管，然后通過循環(huán)系統(tǒng)傳送，并定居到腦實質中。因此，迫切需要了解腦轉移的潛在機制，才能幫助開發(fā)更有效的治療手段。

肺癌腦轉移元兇是誰?

此前，有研究表明吸煙與肺癌腦轉移的迅速發(fā)展相關。

煙草中的尼古丁經由血液傳送，可穿過血腦屏障，平均只需7秒即可到達腦部，促使大腦產生令人愉悅和興奮的多巴胺。研究已表明，成癮行為與多巴胺有關。

雖然國際癌癥研究機構并未將尼古丁劃入致癌物，但它可通過激活腫瘤細胞中煙堿型乙酰膽堿(nAch)受體來促進腫瘤進展。

而α4β2是大腦中最豐富的nAch受體類別，并且是尼古丁依賴性的主要介質。這表明尼古丁可通過激活其受體來促進腫瘤進展，從而改變腦腫瘤微環(huán)境(TME)。

有多項研究表明，腫瘤細胞與小膠質細胞、大腦中巨噬細胞之間的相互作用會顯著促進膠質母細胞瘤的進展。

在肺癌患者的腦轉移性病變中，發(fā)現大量的活化小膠質細胞浸潤。重要的是，nAch受體已顯示在小膠質細胞上表達，這增加了尼古丁通過影響小膠質細胞的免疫調節(jié)進而影響其免疫功能的幾率。

小膠質細胞會通過各種腫瘤微環(huán)境刺激極化為經典(M1)或替代(M2)表型。M1細胞通過釋放細胞毒性因子以及吞噬作用來抑制腫瘤。相反，M2細胞通過激活免疫抑制因子而促進腫瘤生長。

那轉移的腫瘤細胞是如何逃脫小膠質細胞的免疫攻擊，然后定居在大腦中的呢?

尼古?。河绊懓┘毎D移

研究人員首先對281名肺癌腦轉移患者進行了檢查，這些患者均被診斷為IV期肺癌。其中，有79例確診為腦轉移。確診時，59名患者還在吸煙，222名曾有吸煙史或無吸煙史。

結果發(fā)現，與從未吸煙者或曾有吸煙史者相比，仍在吸煙者腦轉移的發(fā)生率明顯更高。

研究人員通過對吸煙者中浸潤的小膠質細胞鑒定發(fā)現，其為促腫瘤的M2小膠質細胞。也就是說，尼古丁使小膠質細胞的極性向M2表型傾斜，增加了IGF-1和CCL20的分泌，從而促進了腫瘤的生長。

此外，研究人員還在小鼠試驗中發(fā)現，一種NF—KB小分子抑制劑小白菊內酯(PTL)，可通過阻斷M2極化來抑制腦轉移，有可能為對抗腦轉移提供新的方法，特別是對于吸煙或仍然吸煙的患者。

與傳統(tǒng)的化療藥相比，PTL可以穿越血腦屏障，因此有望成為預防腦轉移的一種方法。

“老大難”也有解決之法

雖然肺癌腦轉移在治療方面是個大難題，但在剛過去的ASCO 2020虛擬會議上，關于ALK靶向藥阿來替尼的關鍵III期ALEX研究的5年長期生存數據已公布，給廣大ALK陽性NSCLC患者甚至是腦轉移患者注入一劑“強心針”。

本次ALEX研究在全球31個國家的161個中心入組了303例ALK陽性NSCLC患者，分別接受阿來替尼600 mg(n=152)或克唑替尼250 mg(n=151)治療。阿來替尼中位持續(xù)隨訪時間為48.2個月，阿克唑替尼23.3個月。

結果顯示：

阿來替尼(Alecensa)組比克唑替尼組的5年生存率更高(62.5% vs 45.5%);

克唑替尼組OS為57.4個月，雖然阿來替尼組的中位OS仍然未成熟，說明將大大超過克唑替尼。

面對肺癌腦轉移這個“老大難”問題，阿來替尼也顯示了生存獲益。對于基線時伴有腦轉移的患者，阿來替尼治療組的死亡風險相比克唑替尼組降低了42%。盡管患者接受治療的中位時間更長，但其安全性仍與之前的數據一致。

好醫(yī)友提醒廣大煙民，雖然吸煙與肺癌不劃等號，但開始吸煙的年齡越小，時間越長，煙癮越大，肺癌的發(fā)生率也就會越高，并且越容易發(fā)生腦轉移。預防肺癌，從遠離煙草做起!