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據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球平均每3500個(gè)男嬰中就有一個(gè)患有杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良這種可怕的病?；颊咭话阍?-5歲開始發(fā)病，早期表現(xiàn)出進(jìn)行性腿部肌無(wú)力(爬樓梯困難)，此后進(jìn)行性加重，12歲時(shí)失去行走能力, 需要借助輪椅。隨著疾病的進(jìn)展，患者可能會(huì)出現(xiàn)危及生命的心肌病或呼吸衰竭，導(dǎo)致早逝(通常是二三十歲)。

杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良(簡(jiǎn)稱DMD)是一種致命的神經(jīng)肌肉疾病，是由X染色體上dystrophin基因突變引起的。這種突變導(dǎo)致患者肌肉中缺少抗肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白(dystrophin)，而這種蛋白能保持肌肉細(xì)胞完整，一旦缺乏就會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性肌肉退化和萎縮。

像大多數(shù)罕見(jiàn)的遺傳性疾病一樣，DMD目前無(wú)法治愈。美國(guó)FDA曾在2016年批準(zhǔn)了首款治療DMD的藥物Exondys 51 (Eteplirsen) ，用于大約13%已明確51號(hào)外顯子突變的DMD患者。2019年12月FDA加速批準(zhǔn)了Vyondys 53 (Golodirsen)注射劑用于確診為發(fā)生53外顯子跳躍基因突變的DMD患者。

針對(duì)DMD等罕見(jiàn)病，科學(xué)家致力于從基因水平上改變其治療，目前最領(lǐng)先的是基因療法SRP-9001(也稱：AAVrh74.MHCK7.micro-Dystrophin) 。該療法將MHCK7啟動(dòng)子與AAVrh74載體結(jié)合，以提供設(shè)計(jì)用于維持血影蛋白樣重復(fù)序列2和3的微型抗肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白轉(zhuǎn)基因。目前，SRP-9001正在進(jìn)行臨床研究Study-101。

▲圖片來(lái)源：Sarepta

微型抗肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白(micro-dystrophin)基因治療顯療效

日前，美國(guó)國(guó)家兒童醫(yī)院的Creative Commons研究人員已在JAMA Neurology上發(fā)表了針對(duì)DMD患兒進(jìn)行系統(tǒng)性微營(yíng)養(yǎng)不良蛋白(micro-dystrophin)基因療法的首期臨床試驗(yàn)結(jié)果。最新結(jié)果顯示，相比標(biāo)準(zhǔn)治療，SRP-9001基因療法帶來(lái)的功能改善更為顯著。

常規(guī)的基因治療方法是利用病毒載體向體內(nèi)遞送功能性基因拷貝，但對(duì)于DMD這一疾病而言，缺失的抗肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白基因太長(zhǎng)，難以使用常規(guī)的載體工具進(jìn)行遞送。為此研究人員開發(fā)了micro-dystrophin作為一種微基因，它在提供功能的同時(shí)仍然適合載體。

Study-101(NCT03375164)試驗(yàn)招募了4名患有DMD的男孩，年齡在4到7歲之間。他們通過(guò)外周靜脈注射了2.0 x 1014 vg / kg 的單劑量SRP-9001。所有治療相關(guān)事件均為輕至中度，無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件是嘔吐(18例中的9例)。三名患者的γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平暫時(shí)升高，可通過(guò)糖皮質(zhì)激素緩解。

輸注12周后，腓腸肌活檢標(biāo)本顯示，平均81.2%的肌纖維表達(dá)微抗肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白，肌膜處平均表達(dá)強(qiáng)度為96%。蛋白質(zhì)印跡顯示平均表達(dá)為74.3%(未調(diào)整脂肪或纖維化)和95.8%(調(diào)整后)。

所有參與者均已確認(rèn)載體轉(zhuǎn)導(dǎo)，NSAA評(píng)分(一個(gè)17項(xiàng)評(píng)定量表，用于測(cè)量運(yùn)動(dòng)能力，評(píng)分范圍為0到34)顯示運(yùn)動(dòng)功能改善。所有參與者也顯示肌酸激酶(CK)水平下降，維持了一年。

其他功能結(jié)果測(cè)量包括起身時(shí)間、爬四層樓梯、100米計(jì)時(shí)測(cè)試以及對(duì)膝關(guān)節(jié)伸屈肌、肘關(guān)節(jié)伸屈肌和屈肌的手扶動(dòng)力測(cè)量。

Mendell博士說(shuō)：

“杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥很難治療，基因療法提供了可能改變疾病進(jìn)程的必要選擇。臨床試驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了該療法的安全性及有效性，也為后續(xù)的臨床試驗(yàn)提供了概念驗(yàn)證支持。”

該研究計(jì)劃持續(xù)到2021年3月，期待它能早日獲批，徹底改變DMD患者的生活!