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多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，占所有腫瘤的比例約1%，占整個(gè)血液系統(tǒng)腫瘤的10%，僅次于非霍奇金淋巴瘤，在歐美地區(qū)發(fā)病率為4-6/10萬(wàn)，我國(guó)年發(fā)病率估計(jì)1-2.5/10萬(wàn)。MM為中老年疾病。歐美為65-75歲，中位年齡68歲，男>女。我國(guó)為55-65歲，<40歲占10.8%，男：女=2∶1。

其特征是單克隆漿細(xì)胞增殖異常，MM的異常漿細(xì)胞及其產(chǎn)物可導(dǎo)致一系列靶器官損害而引起不同的臨床癥狀，如骨痛、骨折、貧血、感染等癥狀，其中腎臟損害(Renal Impairment)是MM最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，發(fā)生率約為25-50%，其中20%-40%的患者就診時(shí)已合并腎功能不全。

MM腎病系指骨髓瘤細(xì)胞浸潤(rùn)及其產(chǎn)生的大量異常免疫球蛋白從尿液排出而引起的腎臟病變，以腎小管管型形成導(dǎo)致腎功能衰竭最常見(jiàn)。臨床表現(xiàn)以溢出性蛋白尿?yàn)橹?，可出現(xiàn)慢性或急性腎功能不全、腎病綜合征和Fanconi綜合征等。

具體來(lái)講，骨髓內(nèi)有異常漿細(xì)胞(或稱骨髓瘤細(xì)胞)的增殖，引起骨骼的破壞，血清出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白，正常的多克隆免疫球蛋白合成受抑，尿內(nèi)出現(xiàn)本周蛋白，最后導(dǎo)致貧血和腎功能損害。

MM腎損害的可能機(jī)制包括輕鏈蛋白對(duì)腎小管損害、輕鏈蛋白在腎組織沉積、腎淀粉樣變、高鈣血癥、高尿酸血癥、高黏滯血癥等。

不同免疫球蛋白類型、輕鏈類型致不同腎損害，IgA型較IgG型易發(fā)生腎功能損害，可能是IgA型以λ鏈相對(duì)較多，而IgG型以κ鏈居多，λ鏈對(duì)腎臟損害程度大。

1、輕鏈蛋白對(duì)腎小管損害

在腎小管中形成輕鏈蛋白質(zhì)管型，造成了腎小管的阻塞和損傷。髓袢升支的小管細(xì)胞分泌的Tamm-Horsford糖蛋白與輕鏈蛋白(本周蛋白)形成特異性的結(jié)合，兩種蛋白質(zhì)在腎小管內(nèi)形成大量沉淀物而引起小管的阻塞。

2、輕鏈蛋白在腎組織沉積/輕鏈沉淀病(LCDD)

大量輕鏈蛋白沉積于腎小球系膜及毛細(xì)血管壁，最終導(dǎo)致結(jié)節(jié)性腎小球硬化。

3、腎淀粉樣變

AL蛋白較輕鏈蛋白小，易沉積于腎小球毛細(xì)血管及系膜導(dǎo)致腎小球病變，AL淀粉樣變性導(dǎo)致腎臟受累的發(fā)生率約為80%，表現(xiàn)為腎病綜合征、低白蛋白血癥、水腫、氮質(zhì)血癥。

4、高鈣血癥

急性高鈣血癥可以導(dǎo)致GFR下降，這可能與高鈣導(dǎo)致腎小球入球小動(dòng)脈收縮后腎小球?yàn)V過(guò)壓下降以及多尿?qū)е卵萘繙p少有關(guān);慢性高鈣血癥可以引起嚴(yán)重的腎小管損傷，腎小管間質(zhì)鈣鹽沉積，病變以髓袢升支和髓質(zhì)集合管最明顯。

5、高尿酸血癥

尿酸在遠(yuǎn)端腎單位的腎小管形成結(jié)晶析出沉積，急性高尿酸血癥尿酸結(jié)晶多沉積于遠(yuǎn)端小管和集合管，慢性高尿酸血癥尿酸多沉積于腎間質(zhì)及髓質(zhì)。

6、高黏滯血癥

腎小管濃縮功能減退、氮質(zhì)血癥，可有血尿，甚至腎靜脈血栓。臨床表現(xiàn)為蛋白尿(60%-90%)，尿路感染，急慢性腎衰竭，腎小管功能異常，腎病綜合征等。

診斷問(wèn)題

MM早期診斷困難，極易誤診。常被誤診為骨科疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及腎臟病等，多數(shù)病人于晚期方被確診，失去了早期治療的時(shí)機(jī)。

前瞻性研究認(rèn)為，絕大多數(shù)MM呈現(xiàn)多步驟階段式發(fā)展模式，在發(fā)病前數(shù)年內(nèi)經(jīng)歷了MGUS狀態(tài)，存在M蛋白和血清游離輕鏈比值的異常期，經(jīng)歷了MGUS階段、冒煙型骨髓瘤(SMM)階段向典型MM及髓外浸潤(rùn)的逐漸進(jìn)展的過(guò)程。

腎臟病若遇以下幾種情況應(yīng)考慮MM。1.年齡40歲以上不明原因腎功能不全;2.貧血和腎功能損害程度不成正比;3.腎病綜合征血尿不突出、血壓低者;4.早期腎功能不全伴高鈣血癥;5.血沉明顯增快，高球蛋白血癥且易感染。

好醫(yī)友總結(jié)：MM腎損害治療

1、治療目標(biāo)

降低血液中異常球蛋白的濃度，避免進(jìn)一步加重腎損害，促進(jìn)腎功能的恢復(fù);及時(shí)有效的化療干預(yù)是管型腎病治療的基礎(chǔ)。

2、治療原則

新的化療方案應(yīng)聯(lián)合地塞米松以期獲得迅速有效的療效;確保這些藥物在慢性腎功能不全患者，包括透析患者中應(yīng)用的安全性和有效性;若擬行干細(xì)胞移植，所選化療藥物不能影響外周血干細(xì)胞的采集。

3、CD38單抗

目前CD38單抗在單藥、聯(lián)合用藥、復(fù)發(fā)難治性骨髓瘤患者均有較多的臨床數(shù)據(jù)。在不遠(yuǎn)的未來(lái)，CD38單克隆抗體很可能會(huì)改變現(xiàn)有骨髓瘤的基礎(chǔ)治療方案組合。2019年7月5日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)有條件批準(zhǔn)Daratumumab(達(dá)雷妥尤單抗注射液)上市。

4、嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)

嵌合抗原受體是一種跨膜融合蛋白。經(jīng)基因修飾后，表達(dá)CARs的T細(xì)胞(CAR-T)可以特異性識(shí)別抗原。目前MM中可用于CAR-T治療的潛在抗原包括SLAMF7、CD19、CD138、免疫球蛋白κ輕鏈、B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)、復(fù)合CAR-T等。