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近幾年，個(gè)性化精準(zhǔn)治療正成為癌癥臨床治療的趨勢(shì)。通過“訓(xùn)練”免疫細(xì)胞來識(shí)別并殺死癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞療法(CAR-T)，已取得重大突破，讓不少腫瘤患者實(shí)現(xiàn)治愈。

近日，一種可以抵抗宿主免疫排斥反應(yīng)的新型同種異體CAR-T細(xì)胞療法，表現(xiàn)出持久性抗腫瘤效果和長(zhǎng)期生存獲益，值得期待。

◎ 基因改造T細(xì)胞

近些年，基因工程改造T細(xì)胞已成為對(duì)抗多種惡性腫瘤的有效療法。這種療法從患者血液中提取T細(xì)胞，并對(duì)其進(jìn)行基因修飾，以編碼識(shí)別癌癥特異性抗原的受體。

其中，CAR-T和TCR-T細(xì)胞療法作為有效的免疫治療技術(shù)，已取得了顯著成效并廣泛應(yīng)用于臨床。目前，美國FDA已批準(zhǔn)三款CAR-T療法上市，用于治療血液腫瘤。

但T細(xì)胞的“訓(xùn)練”是復(fù)雜且昂貴的。

一方面，患者經(jīng)過大量治療，免疫細(xì)胞的能力被削弱，所以改造后的T細(xì)胞的效力并不高;另一方面，訓(xùn)練比較耗時(shí)，在基因改造的這段時(shí)間，患者面臨著病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)。

另外，大多數(shù)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品都依賴于患者自體T細(xì)胞，這導(dǎo)致了CAR-T細(xì)胞療法制造困難、耗時(shí)較長(zhǎng)、價(jià)格高昂，限制了患者的臨床受益。

既然細(xì)胞免疫療法前景廣闊，如果能簡(jiǎn)化它，使其更容易獲得，最好是能有“現(xiàn)貨”，并確保產(chǎn)生的T細(xì)胞具有理想效果，是不是就能讓更多的患者獲益呢?

◎ 同種異體CAR-T細(xì)胞，更便捷、更便宜的“現(xiàn)貨”

經(jīng)過基因改造的治療性CAR-T細(xì)胞“現(xiàn)貨”，通過液氮冷凍儲(chǔ)存，需要時(shí)直接取用，無疑更便捷、更便宜?；颊咭坏┐_定了腫瘤標(biāo)志物，醫(yī)生直接到液氮冷庫找到合適的CAR-T細(xì)胞，在幾天時(shí)間內(nèi)解凍、制備并輸入患者體內(nèi)即可。

通過開發(fā)同種異體(即用其他健康人的T細(xì)胞)CAR-T細(xì)胞來制備“現(xiàn)貨”，科學(xué)家早就想到了。

這種方法解決了自體CAR-T細(xì)胞療法耗時(shí)、復(fù)雜、昂貴等問題，也產(chǎn)生了更高效力的治療性T細(xì)胞，能讓更多患者受益于CAR-T療法。

然而，同種異體CAR-T療法也面臨著新的安全性挑戰(zhàn)，首當(dāng)其沖的問題就是免疫排斥反應(yīng)。

很多器官移植失敗的原因，其實(shí)就是因?yàn)閯e人的器官和自己的身體產(chǎn)生了相互排斥。而CAR-T細(xì)胞由于是異體T細(xì)胞，同樣也會(huì)面臨類似情況，一旦出現(xiàn)排斥，就會(huì)被自身的免疫細(xì)胞清除，難以發(fā)揮治療作用。

另外，CAR-T細(xì)胞只有在人體內(nèi)大量擴(kuò)增后才能達(dá)到理想的治療效果。而異體CAR-T細(xì)胞能否達(dá)到與自體CAR-T細(xì)胞同樣的持久性和擴(kuò)增效果，還不得而知。

◎ 消除免疫排斥，實(shí)現(xiàn)腫瘤消退

要想培育出不被受體免疫系統(tǒng)排斥的強(qiáng)效異體T細(xì)胞，就需要消除T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(NK)的反應(yīng)。這種反應(yīng)會(huì)通過各種機(jī)制清除外來細(xì)胞。

為此，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出了一種新型同種免疫防御受體(ADR)，并對(duì)治療性T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使其共表達(dá)ADR和CAR(CAR.ADR-T)，而該受體可使患者T細(xì)胞和NK細(xì)胞不被激活，從而防止對(duì)異體T細(xì)胞的排斥。

同種免疫防御受體(ADR)可以選擇性識(shí)別一種叫作4-1BB(CD137)的特殊分子，這種分子只在患者激活的T細(xì)胞和NK細(xì)胞上表達(dá)。

而臨床前研究結(jié)果顯示，表達(dá)ADR的T細(xì)胞(ADR-T)可以選擇性地消除T細(xì)胞和NK細(xì)胞的排斥反應(yīng)，同時(shí)保留治療性T細(xì)胞。

臨床前血液腫瘤和實(shí)體瘤實(shí)驗(yàn)均表明，與傳統(tǒng)的自體CAR-T細(xì)胞相比，新型異體CAR-T細(xì)胞顯示出更好的擴(kuò)展性和持久性，也具有更強(qiáng)的抗腫瘤能力和長(zhǎng)期生存優(yōu)勢(shì)。

好醫(yī)友獲悉，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃在2021年啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。

相信在不久的將來，同種異體CAR-T細(xì)胞療法有望取代目前的自體CAR-T細(xì)胞療法。ADR一旦成功解決宿主免疫排斥障礙，意味著該療法還可擴(kuò)展到其他疾病，比如器官移植排異、介導(dǎo)移植物抗宿主疾病等。