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近年來，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫療法徹底改變了癌癥治療格局。但在胰腺癌方面，免疫療法似乎表現(xiàn)欠佳。

對此，紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院研究人員在《自然》上發(fā)文，揭示了胰腺癌細(xì)胞逃避免疫反應(yīng)的機(jī)制：利用細(xì)胞自噬，限制其表面MHC I類分子數(shù)量，從而阻礙抗原的呈遞。而通過藥物或基因方法抑制該通路，可以逆轉(zhuǎn)胰腺癌免疫逃逸。

◎ 胰腺癌是怎么逃過免疫監(jiān)視的?

目前，癌癥治療面臨的主要障礙是免疫逃逸，常見機(jī)制包括由MHC-1突變或雜合性喪失引起的抗原呈遞受損。免疫治療耐藥可能與此有關(guān)。

MHC-I是一組在細(xì)胞表面顯示特定蛋白質(zhì)片段的蛋白質(zhì)。免疫T細(xì)胞會忽略帶有MHC-I標(biāo)記的細(xì)胞，但它們會識別并攻擊帶有異常標(biāo)記的細(xì)胞，比如被病毒感染的細(xì)胞、發(fā)生癌變的細(xì)胞等。

而胰腺癌細(xì)胞是這樣逃避免疫“監(jiān)視”的：

A.胰腺癌細(xì)胞通過“自噬”，破壞了MHC I類分子，從而阻止了它們從腫瘤中“呈遞”抗原，逃過免疫系統(tǒng)識別。

B.在小鼠胰腺癌模型中，自噬抑制藥物(氯喹)和PD-1、CTLA-4抑制劑聯(lián)合治療，激發(fā)了對腫瘤的強(qiáng)大免疫反應(yīng)。

◎ 胰腺癌細(xì)胞的“自噬”

胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)是胰腺癌的最常見形式，對包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑在內(nèi)的大多數(shù)療法都具有耐藥性。盡管胰腺導(dǎo)管腺癌MHC-1表達(dá)下調(diào)，但很少發(fā)現(xiàn)引起MHC-1缺失的突變。

在胰腺癌細(xì)胞中，大多數(shù)MHC I類分子并不存在于細(xì)胞表面，而是被拉入癌細(xì)胞和癌細(xì)胞內(nèi)的囊泡中，被自噬降解。自噬是一種重要的細(xì)胞降解途徑，它通過回收細(xì)胞器和蛋白質(zhì)來維持細(xì)胞的“適應(yīng)性”。

通過去除MHC-I標(biāo)簽，自噬可使癌細(xì)胞不被免疫系統(tǒng)識別，并使其對免疫療法產(chǎn)生抵抗。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在PDAC細(xì)胞中，MHC-1分子通過自噬相關(guān)受體NBR1的自噬依賴性機(jī)制，被溶酶體選擇性靶向并降解。

不過，通過阻斷基因或使用抗瘧藥物氯喹抑制自噬，能顯著恢復(fù)胰腺癌細(xì)胞表面的MHC-I表達(dá)水平，改善抗原呈遞，并抑制胰腺癌小鼠模型的腫瘤生長。

此外，通過消耗CD8+T細(xì)胞或降低MHC-1的細(xì)胞表面表達(dá)，能逆轉(zhuǎn)自噬抑制帶來的抗腫瘤作用。

如果進(jìn)一步將針對自噬機(jī)制的靶向藥或氯喹，與雙重免疫療法(PD-1+CTLA-4抑制劑)聯(lián)用，能顯著增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

因此，自噬和溶酶體通過選擇性靶向降解MHC-1來增強(qiáng)腫瘤免疫逃逸。針對自噬機(jī)制的靶向藥物與雙重免疫檢查抑制劑結(jié)合，有望作為胰腺癌治療新方案。

◎ 讓免疫治療更有效

此外，在胰腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的MHC-I內(nèi)化引起的免疫治療的耐藥性，可能在非小細(xì)胞肺癌等其他癌癥中也起作用。

此前對胰腺癌患者的臨床試驗(yàn)表明，羥氯喹聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療可提高患者對化療的反應(yīng)和免疫治療效果。

針對自噬機(jī)制新聯(lián)合療法的安全性和有效性，還有待臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。