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2020年7月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)發(fā)表綜述《慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療》，從發(fā)病機(jī)理到幾代治療方法的優(yōu)缺點(diǎn)比較，詳細(xì)介紹了CLL的治療現(xiàn)狀和難點(diǎn)。

近20年來，慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)的治療，從烷化劑只有5%完全緩解率，到利妥昔單抗(R)、氟達(dá)拉濱(F)和環(huán)磷酰胺(C)組成FCR方案延長無進(jìn)展生存期，不斷改善。新的靶向藥物和免疫治療也不斷發(fā)展，包括抗CD20單抗(利妥昔單抗/奧妥珠單抗)、BTK抑制劑(伊布替尼/澤布替尼/阿卡替尼)、PI3K抑制劑、BCL-2抑制劑(維奈托克)、CAR-T等，CLL治療逐漸進(jìn)入無化療(chemo-free)時(shí)代。

然而，如何實(shí)現(xiàn)深度緩解，究竟維持多長時(shí)間，副作用與費(fèi)用較高，晚期疾病進(jìn)展耐藥等，都是CLL臨床治療中的挑戰(zhàn)。聯(lián)合限期治療應(yīng)運(yùn)而生，開啟了無化療藥物限時(shí)治療模式的新時(shí)代。聯(lián)合使用的常用方案包括：BCL2抑制劑+CD20單抗、BTK抑制劑+化學(xué)免疫治療、BTK抑制劑+BCL2抑制劑、CD20單抗+BTK抑制劑/BCL2抑制劑等。通過靶向藥物的聯(lián)合使用，能夠使更多的CLL患者有望達(dá)到治愈，同時(shí)也建立了以清除為目的的MRD限時(shí)治療模式，可解決長期用藥的多種問題。

目前，聯(lián)合方案千變?nèi)f化，但似乎所有患者都能從聯(lián)合方案中獲益。然而，現(xiàn)有證據(jù)還不支持CLL臨床治愈，我們?nèi)孕枰L時(shí)間隨訪，期待未來更多臨床研究數(shù)據(jù)支持。

B細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)與CLL發(fā)病機(jī)制

CLL是西方國家成人中最常見的白血病類型，男性居多，診斷時(shí)平均年齡為72歲。西方國家CLL發(fā)病率是亞洲的10～20倍，提示遺傳因素、環(huán)境因素或這兩者均影響CLL易感性。

1、化學(xué)免疫療法

在靶向藥研發(fā)成功之前，CLL治療以化療為主，包括烷化劑(苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺和苯達(dá)莫司汀)、核苷類似物(氟達(dá)拉濱、噴司他丁和克拉屈濱)和糖皮質(zhì)激素。年紀(jì)較輕、身體狀況較好患者通常采用較高治療強(qiáng)度(如FCR：氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗)，而有合并癥的老年患者則采用較低治療強(qiáng)度。苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗聯(lián)合治療(BR)通常用于老年患者，而苯丁酸氮芥+抗CD20抗體用于有合并癥的老年患者。

CLL臨床研究里程碑事件

FCR是第一種能夠使大部分患者達(dá)到完全緩解并改善總生存期(中位無進(jìn)展生存期，56.8個(gè)月)的治療方案。長期分析表明，接受FCR治療后，低?；颊叱？蛇_(dá)到持久緩解，而高?；颊呔徑獬掷m(xù)時(shí)間較短。接受FCR治療后達(dá)到微小殘留病變(MRD)不可測(定義為在血液或骨髓內(nèi)，每10,000個(gè)細(xì)胞中有1個(gè)CLL細(xì)胞)也是無進(jìn)展生存的強(qiáng)預(yù)測因素。IGHV基因突變的CLL患者接受FCR治療后，無進(jìn)展生存曲線會(huì)出現(xiàn)平臺(tái)期(12.8年時(shí)的無進(jìn)展生產(chǎn)率，53.9%)。

2、BTK抑制劑

伊布替尼是第一種BTK抑制劑，能夠與BTK中的Cys481形成共價(jià)鍵。在復(fù)發(fā)性或難治性CLL患者及少量未經(jīng)治患者中對(duì)伊布替尼開展的第一項(xiàng)試驗(yàn)表明，未經(jīng)治患者的緩解率高(大部分為部分緩解)，并且緩解非常持久(7年無進(jìn)展生存率，83%)，而復(fù)發(fā)性或難治性CLL患者的緩解持續(xù)時(shí)間較短(7年無進(jìn)展生存率，34%)。常見毒性作用包括腹瀉、肌痛、關(guān)節(jié)痛和瘀傷，通常不需要中斷或調(diào)整治療。BTK抑制劑用藥期間發(fā)生小出血和瘀傷常見，原因是BTK介導(dǎo)的對(duì)血小板黏附的抑制作用。感染性并發(fā)癥最常發(fā)生于伊布替尼治療開始時(shí)，并且隨著時(shí)間推移而減少。

美國食品藥品管理局(FDA)于2014年批準(zhǔn)了伊布替尼用于治療復(fù)發(fā)性或難治性CLL。RESONATE-2試驗(yàn)證明了伊布替尼一線治療的療效和安全性。其結(jié)果表明，與苯丁酸氮芥相比，伊布替尼治療后患者無進(jìn)展生存期(5年時(shí)的無進(jìn)展生存率，70%)和總生存期顯著延長。伊布替尼治療后，緩解率及血紅蛋白水平和血小板計(jì)數(shù)改善幅度較大，但可引起動(dòng)脈壓高和心房顫動(dòng)等副作用。

與伊布替尼單藥治療相比，伊布替尼加用利妥昔單抗并未延長無進(jìn)展生存期。iLLUMINATE試驗(yàn)比較了伊布替尼+奧濱尤妥珠單抗聯(lián)合治療和苯丁酸氮芥+奧濱尤妥珠單抗聯(lián)合治療，結(jié)果也表明伊布替尼組無進(jìn)展生存期顯著較長。美國全國臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)(National Clinical Trials Network)E1912試驗(yàn)表明，與FCR相比，伊布替尼+利妥昔單抗改善了無進(jìn)展生存期和總生存期。

第二代共價(jià)BTK抑制劑阿卡替尼(acalabrutinib)具有更高的BTK選擇性：阿卡替尼對(duì)EGFR、ITK和TEC均無抑制作用，而伊布替尼對(duì)這些酪氨酸激酶至少有部分抑制作用。1～2期研究表明，復(fù)發(fā)性或難治性CLL患者接受阿卡替尼后的緩解率高。阿卡替尼副作用(包括頭痛、腹瀉、上呼吸道感染、疲勞、惡心、關(guān)節(jié)痛、高血壓和心房顫動(dòng))與伊布替尼的(除了頭痛)相似，但由于阿卡替尼對(duì)BTK選擇性較高，因此其副作用發(fā)頻率可能較低。一項(xiàng)正在進(jìn)行中的隨機(jī)試驗(yàn)將最終確定在副作用或療效方面，阿卡替尼與伊布替尼是否有顯著差異。

另外一種共價(jià)BTK抑制劑zanubrutinib也具有較高的BTK選擇性?；诹钊斯奈璧?～2期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，大型CLL登記試驗(yàn)正在進(jìn)行。

3、PI3K抑制劑

艾代拉里斯是PI3Kδ的口服可逆性抑制劑，它可抑制B細(xì)胞受體和CLL歸巢受體信號(hào)傳導(dǎo)。與BTK抑制劑類似，艾代拉里斯也可引起重新分布性淋巴細(xì)胞增多，而與抗CD20抗體(如利妥昔單抗)聯(lián)用可縮短上述淋巴細(xì)胞增多的持續(xù)時(shí)間。

好醫(yī)友了解到，在一項(xiàng)隨機(jī)、3期試驗(yàn)中，與安慰劑+利妥昔單抗相比，艾代拉里斯+利妥昔單抗顯著延長了無進(jìn)展生存期(24周時(shí)的無進(jìn)展生存率，93%;中位生存期，20.3個(gè)月)和總生存期。由于自身免疫性副作用(肝炎、結(jié)腸炎和肺炎)、感染性副作用(肺孢子菌肺炎和巨細(xì)胞病毒感染)及療效低于BTK抑制劑，艾代拉里斯并非治療CLL時(shí)的首選激酶抑制劑，但對(duì)于BTK抑制劑用藥后副作用無法接受的患者，艾代拉里斯是有意義的替代治療。