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靶向藥物的發(fā)展，是人類(lèi)與腫瘤斗爭(zhēng)史上一個(gè)重要的里程碑，目前靶向治療已成為多種腫瘤領(lǐng)域重要的治療方式，也成為了很多肺癌患者的治療選擇。

幸運(yùn)的是，靶向藥的出現(xiàn)顯著提高了肺癌患者的生存率。但不幸的是，靶向藥都會(huì)不可避免的產(chǎn)生耐藥性。

一旦出現(xiàn)耐藥，藥物的抗腫瘤作用就明顯下降，也就意味著這種藥物的陪伴可能走到了盡頭，不得不選擇新的藥物。尤其是當(dāng)?shù)谌幊霈F(xiàn)耐藥后，癌癥患者對(duì)于新藥的期待就更加強(qiáng)烈。

目前關(guān)于肺癌常用的三代靶向藥有EGFR抑制劑奧希替尼，ALK抑制劑勞拉替尼。今天，我們就講一講關(guān)于這兩種藥物耐藥后的解決攻略。

▲ EGFR突變?nèi)邢蛩幠退?/strong>

隨著奧希替尼(AZD9291)在國(guó)內(nèi)的上市以及進(jìn)入醫(yī)保，該藥已經(jīng)造福了越來(lái)越多的中國(guó)患者，但同時(shí)也有越來(lái)越多的肺癌患者出現(xiàn)了針對(duì)奧希替尼的耐藥。

一、何為奧希替尼耐藥?

奧希替尼是否耐藥，疾病是否進(jìn)展，臨床上還是要以影像學(xué)為準(zhǔn)，當(dāng)可測(cè)量病灶增大超過(guò)20%或出現(xiàn)了新的轉(zhuǎn)移灶時(shí)，才能認(rèn)為是耐藥。

很多病友在出現(xiàn)體力下降、癥狀加重、腫瘤標(biāo)志物升高等情況時(shí)，就盲目的認(rèn)為是耐藥的原因，自行停藥或者更換方案，是不正確的。

二、奧希替尼的耐藥機(jī)制是什么?

奧希替尼的耐藥機(jī)制是非常復(fù)雜的，從已知的研究中可將耐藥的機(jī)制分為三類(lèi)：

第一類(lèi)：EGFR二次突變，包括C797S突變、T790M突變以及其他罕見(jiàn)突變。

第二類(lèi)：旁路激活，包括MET擴(kuò)增、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)上調(diào)、HER2擴(kuò)增等。

第三類(lèi)：組織學(xué)轉(zhuǎn)化，主要指非小細(xì)胞肺癌向小細(xì)胞肺癌(SCLC)轉(zhuǎn)化。

隨著新一代測(cè)序基因技術(shù)的發(fā)展，奧希替尼耐藥的機(jī)制不斷被闡明，但目前還沒(méi)有建立針對(duì)抗奧希替尼患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，難道真的到山窮水盡的地步了嗎?

其實(shí)沒(méi)那么糟糕，我們接著往下看。

4招積極應(yīng)對(duì)奧希替尼耐藥

奧希替尼耐藥機(jī)制復(fù)雜，第四代靶向藥物還沒(méi)有問(wèn)世，肺癌的治療之路仍然任重而道遠(yuǎn)，但這絕不是肺癌治療的終點(diǎn)，下面幾種方式可積極的應(yīng)對(duì)奧希替尼耐藥：

第1招：再次進(jìn)行基因檢測(cè)

奧希替尼的耐藥機(jī)制有很多，沒(méi)有一個(gè)絕對(duì)占多數(shù)的機(jī)制，因此不能盲目復(fù)制別人的治療方案，最好自己再做一次基因檢測(cè)!因?yàn)檎业綂W希替尼耐藥的真正原因，才能在下一步的治療中有游刃有余。

第2招：聯(lián)合用藥各顯神通

現(xiàn)有研究表明，奧希替尼無(wú)論一線(xiàn)或二線(xiàn)用藥，基因突變頻率都比較低，沒(méi)有主流的基因變異。但其中耐藥后MET擴(kuò)增和C797S突變占比最多，后續(xù)治療方案也應(yīng)主要集中于克服這兩種基因突變，而處理方法主要是聯(lián)合用藥：

1.針對(duì)MET擴(kuò)增

建議奧希替尼聯(lián)合MET抑制劑(如沃利替尼、克唑替尼、卡博替尼、Capmatinib等)。

2.針對(duì)EGFR C797S突變

如果是反式突變(發(fā)生概率其實(shí)不高)，可以考慮第一代靶向藥聯(lián)合第三代靶向藥;如果是順式突變，目前還是建議化療。

3.針對(duì)BRAF突變

建議奧希替尼聯(lián)合BRAF抑制劑(達(dá)拉菲尼+曲美替尼)。

4.針對(duì)RET突變

可奧希替尼聯(lián)合卡博替尼進(jìn)行治療。

第3招：放化療方案依舊穩(wěn)妥

如果患者在耐藥之后，找不到相關(guān)驅(qū)動(dòng)基因或者是出現(xiàn)無(wú)藥的基因突變，那么接受化療是可靠穩(wěn)妥的治療方案，如果僅是局部耐藥，放療等局部治療方案也是可行的。

當(dāng)疾病快速進(jìn)展或癥狀明顯時(shí)，化療可控制病情快速進(jìn)展，至少能為嘗試其他試驗(yàn)性治療方案爭(zhēng)取時(shí)間。

第4招：免疫治療不會(huì)缺席

盡管二線(xiàn)治療的數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于EGFR陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者，PD-1/PD-L1單藥治療的有效率不高。但有研究證實(shí)，經(jīng)歷多線(xiàn)靶向治療、化療后，腫瘤組織的PD-L1表達(dá)可能會(huì)提高， PD-L1高表達(dá)患者仍可能從免疫治療中繼續(xù)獲益。

奧希替尼耐藥患者在進(jìn)行腫瘤基因檢測(cè)的同時(shí)，可進(jìn)行PD-L1免疫組化檢查，若結(jié)果顯示PD-L1表達(dá)陽(yáng)性，且無(wú)免疫治療的禁忌癥，也可嘗試接受免疫治療。

▲ ALK突變?nèi)邢蛩幠退?/strong>

ALK突變被稱(chēng)為“鉆石突變”，原因是因?yàn)榭蛇x擇的靶向藥多，可能獲得更多的生存期。但與其他突變的靶向藥一樣逃脫不了耐藥的命運(yùn)，第三代ALK突變靶向藥勞拉替尼也不例外。

勞拉替尼是一種新型、可逆、強(qiáng)效小分子ALK和ROS1抑制劑，勞拉替尼幾乎對(duì)所有第一、二代ALK靶向藥耐藥后疾病出現(xiàn)的進(jìn)展都有顯著的療效。

也就是說(shuō)，勞拉替尼是第一、二代ALK靶向藥物耐藥之后的強(qiáng)效保底藥物，因而被譽(yù)為第三代ALK抑制劑。

ALK抑制劑有高效的應(yīng)答率，但同時(shí)ALK抑制劑的獲得性耐藥機(jī)制同樣復(fù)雜，已知的有ALK融合基因擴(kuò)增和激活其他信號(hào)通路，如表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、c‐Kit和KRAS等。那么勞拉替尼出現(xiàn)耐藥后應(yīng)該怎么做呢?

第1招：還是基因檢測(cè)

ALK重排陽(yáng)性肺癌的治療往往需要連續(xù)使用第一、第二和第三代ALK抑制劑，但這些藥物的敏感性因耐藥性不同而不同，患者需要進(jìn)行個(gè)體化治療。為了達(dá)到更好的治療效果，及時(shí)的基因檢測(cè)是必要的。

如果檢測(cè)結(jié)果顯示耐藥后仍然存在繼發(fā)的驅(qū)動(dòng)基因，就是在耐藥之后仍然能夠找到可以使用靶向藥物的靶點(diǎn)，對(duì)于這部分患者，可以繼續(xù)口服靶向藥物治療。

如果是存在L1198F導(dǎo)致的耐藥，可以重新用回克唑替尼。

第2招：聯(lián)合抗血管生成藥

在EGFR突變領(lǐng)域，靶向藥聯(lián)合抗血管生成藥物貝伐珠單抗一線(xiàn)治療EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌的研究已經(jīng)被證實(shí)。同樣，在ALK突變的患者中也有相關(guān)實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行。

第3招：放化療及免疫治療

如果基因檢測(cè)無(wú)任何發(fā)現(xiàn)，上述辦法也無(wú)效的情況下，放化療依舊是比較穩(wěn)妥的治療方法。此時(shí)可以采用單獨(dú)化療、靶向藥聯(lián)合化療，或免疫聯(lián)合化療。

第4招：四代藥瑞波替尼數(shù)據(jù)喜人

最近，在研第四代ALK抑制劑Repotrectinib(代號(hào)TPX-0005，瑞波替尼)引起許多癌友關(guān)注。相比于一代的克唑替尼，TPX-0005對(duì)于常見(jiàn)的ALK繼發(fā)性突變?nèi)鏕1128A、I1171N等的IC50(拮抗劑的半抑制濃度)都低于克唑替尼，敏感性更好，具備作為耐藥后治療的能力。

更值得一提的是，它還是一款“廣譜抗癌藥”。作為新一代ROS1、泛TRK和ALK多靶點(diǎn)抑制劑，它能克服幾乎所有的ROS1、NTRK1-3和ALK抑制劑產(chǎn)生的耐藥問(wèn)題，有望成為一種有效的治療新選擇。

此外，對(duì)于特定突變的ROS1陽(yáng)性患者，客觀(guān)緩解率達(dá)到了86%，超越另一款“網(wǎng)紅藥”恩曲替尼，創(chuàng)下了廣譜抗癌藥的新記錄。

有興趣的患者可關(guān)注相關(guān)新聞，也可通過(guò)我們咨詢(xún)相關(guān)臨床試驗(yàn)招募信息。

綜上，三代藥耐藥并非“無(wú)藥可治”，只有明確耐藥機(jī)理，才是幫助患者在臨床上找到生存出路的最佳途徑。而且，如果可能，盡量不要等到靶向藥耐藥出現(xiàn)再考慮換藥，現(xiàn)在很多研究，比如聯(lián)合二甲雙胍，抗血管的貝伐單抗，以及靶向和化療的聯(lián)合等都有延緩耐藥的潛力。也就是在靶向藥物吃著很舒服的時(shí)候，就應(yīng)該要未雨綢繆。

同時(shí)患者應(yīng)該積極調(diào)整心態(tài)，配合治療，良好的心態(tài)將會(huì)給您帶來(lái)更好的疾病獲益。

也希望所有的患者朋友，都能理性樂(lè)觀(guān)地對(duì)待自己的病情，不急不躁，不恐不懼，勇敢而堅(jiān)定地抗擊病魔，祝您早日康復(fù)。

來(lái)源：肺癌康復(fù)圈