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《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)發(fā)表的文章《慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療》，從發(fā)病機理到幾代治療方法的優(yōu)缺點比較，詳細(xì)介紹了CLL的治療現(xiàn)狀和難點。接下來好醫(yī)友將為大家繼續(xù)介紹這些療法。

4、BCL2拮抗劑

維奈托克(venetoclax)是口服給藥的強效選擇性BCL2抑制劑。BCL2位于線粒體外膜，并在此抑制促凋亡蛋白，支持細(xì)胞存活。

維奈托克治療復(fù)發(fā)性或難治性CLL患者的1期試驗表明，所有CLL患者亞組均達到高緩解率，中位無進展生存期為25個月。除腫瘤溶解綜合征之外，中性粒細(xì)胞減少也是其常見副作用。在MURANO試驗中，與BR相比，固定用藥時長的維奈托克(用藥24個周期，每個周期28日，并且前6個周期聯(lián)用利妥昔單抗)顯著改善了患者生存(2年無進展生存率，84.9% vs. 36.3%)。德國CLL研究組(German CLL Study Group)的CLL14試驗也表明，在未經(jīng)治老年CLL患者中，與苯丁酸氮芥+奧濱尤妥珠單抗相比，維奈托克(12個周期，并且1～6周聯(lián)用奧濱尤妥珠單抗)具有顯著生存獲益(2年無進展生存率，88.2% vs. 64.1%)。

FDA批準(zhǔn)了維奈托克+抗CD20抗體用于未經(jīng)治或復(fù)發(fā)性CLL治療。接受維奈托克治療的患者的緩解持續(xù)時間與緩解深度相關(guān);達到完全緩解及緩解且MRD不可測患者的緩解持續(xù)時間最長，而不完全緩解、有巨大腫瘤、既往接受過BTK抑制劑治療或者既往接受過>三線治療的患者緩解持續(xù)時間較短。

如果BTK抑制劑有無法接受的副作用或者如果希望接受有限時長的治療，則維奈托克是一種吸引人的選擇。此外，對于已對激酶抑制劑(伊布替尼或艾代拉里斯)產(chǎn)生耐藥的CLL，維奈托克也有效，其總緩解率為65%，中位無進展生存期為24.7個月。

美國已經(jīng)批準(zhǔn)伊布替尼、阿卡替尼和維奈托克用于CLL的各線治療，因此這些藥物的合理用藥順序非常值得討論。用于CLL一線治療時，我們并未觀察到伊布替尼和維奈托克治療后的患者生存期有顯著差異，盡管這種比較由于給要時長的不同而不盡合理(長期連續(xù)用藥vs.有限時長用藥)。

在一項2期研究中，伊布替尼與維奈托克聯(lián)合用藥治療24個月。12個月后，88%的患者完全緩解，61%的患者MRD不可測，這一結(jié)果令人驚嘆。然而，與接受化學(xué)免疫療法或維奈托克治療的患者(對于這些患者，緩解深度與應(yīng)答持續(xù)時間密切相關(guān))不同，在接受BTK抑制劑治療的患者中，只要他們能夠接受長期治療(副作用可接受)，則患者不必達到深度緩解即可獲得很好的結(jié)局。

聯(lián)合治療(BTK抑制劑聯(lián)用維奈托克、抗CD20抗體或這兩者)的吸引力在于有可能實現(xiàn)有限時長的治療。聯(lián)合治療試驗和隨機試驗的長期隨訪結(jié)果將確定與無限期用藥的BTK抑制劑單藥治療相比，BTK抑制劑與其他藥物聯(lián)合治療后達到的較深度緩解可否轉(zhuǎn)化為生存獲益。德國CLL研究組的隨機CLL17試驗令人期待，它比較的是伊布替尼標(biāo)準(zhǔn)治療和維奈托克+奧濱尤妥珠單抗或維奈托克+伊布替尼，我們預(yù)期該試驗將解答上述問題。鑒于對維奈托克的隨訪時間較短，并且目前尚無維奈托克耐藥性CLL患者挽救治療的前瞻性數(shù)據(jù)，因此對于在臨床試驗之外接受治療的大多數(shù)患者，BTK抑制劑通常是在維奈托克之前使用。

5、細(xì)胞療法

雖然BTK抑制劑和維奈托克顯著改善了患者生存期，但高危CLL患者仍然有因耐藥而發(fā)生疾病進展的風(fēng)險。因此，在患高危CLL(有del[17p]、TP53突變或者同時有這兩種情況，以及復(fù)雜核型的患者)的特定較年輕患者中，應(yīng)考慮異基因造血干細(xì)胞移植，特別是在既往接受過化學(xué)免疫療法，并且之后復(fù)發(fā)的情況下。由于新藥治療后的高緩解率以及與移植相關(guān)的高發(fā)病率和死亡率，在考慮對患者實施造血干細(xì)胞移植之前，患者通常會接受BTK抑制劑、維奈托克或者這兩者治療。在接受了異基因造血干細(xì)胞移植的CLL患者中，約有一半可達到長期緩解和生存，因此異基因移植仍然是目前的標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞療法。

最近，采用CD19靶向CAR T細(xì)胞(CD4和CD8細(xì)胞的比例為1∶1)聯(lián)合伊布替尼治療伊布替尼難治性CLL患者的試驗獲得了比較有前景的結(jié)果。這一方案的療效較好，有61%的患者達到了緩解且骨髓內(nèi)MRD不可測;在MRD不可測的患者中，12個月無進展生存率為59%，總生存率為86%;副作用情況也較好，重度細(xì)胞因子釋放綜合征較少。很有前景的早期安全性和療效數(shù)據(jù)顯示來自臍帶血的HLA不相合、CD19導(dǎo)向CAR NK細(xì)胞可能成為細(xì)胞療法的新方案。

6、好醫(yī)友總結(jié)

基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究凸顯了B細(xì)胞受體、CLL微環(huán)境和抗凋亡蛋白在CLL生物學(xué)中的重要性。BTK和PI3K抑制劑以及維奈托克在很短時間內(nèi)就顛覆了CLL的治療，并且在大多數(shù)CLL患者中取代了化療方案。BTK抑制劑(即伊布替尼和阿卡替尼)可使大多數(shù)患者達到持久緩解，但其中大部分達到的是部分緩解。因此，將BTK抑制劑用于單藥治療時，患者需要長期用藥，而毒性作用和耐藥性的出現(xiàn)使這一治療計劃變得復(fù)雜。

BCL2拮抗劑維奈托克是近期研發(fā)成功的一種治療藥物，通常只需在一定時間內(nèi)用藥，且與抗CD20抗體聯(lián)用;它可使患者達到深度緩解，但可能出現(xiàn)耐藥克隆和臨床復(fù)發(fā)，特別是在高危患者中。

應(yīng)用化療免疫療法的患者逐步減少。一個例外情況是，少部分年紀(jì)較輕、身體狀況較好的低危CLL(即有IGHV突變)患者接受FCR方案治療后，常可達到10年以上持續(xù)緩解。對于這類患者，F(xiàn)CR仍然是新藥的替代方案。

顯而易見，新藥已經(jīng)改善了許多CLL患者的預(yù)后和生活質(zhì)量，特別是高危CLL患者。我們在未來10年面臨的挑戰(zhàn)是如何把握新藥取得的初步成功，開發(fā)出用藥時間更短、毒性作用和耐藥風(fēng)險更低且治療費用更低的治療方案。