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卵巢癌是最常見的婦科生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一。2018年全球估計新發(fā)卵巢癌約29.5萬例，死亡18.5萬例，發(fā)病率和死亡率均占女性惡性腫瘤第8位。

根據(jù)2015年國家癌癥中心發(fā)表的中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，我國年新發(fā)卵巢癌5.2萬余例，死亡2.25萬例;發(fā)病率年增加6.3%，死亡率年增加21.6%，呈顯著上升趨勢。大約有15%~20%的上皮性卵巢癌攜帶乳腺癌易感基因1/2(BRCA1/2)胚系突變(10%~15%)或體系(6%~7%)突變。BRCA1/2基因突變會導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定。聚ADP-核糖聚合酶[poly (ADP-ribose) polymerase，PARP]抑制劑是主要針對BRCA1/2基因突變或同源重組缺陷(HRD)卵巢癌的靶向藥物，其主要機制是通過“合成致死”效應(yīng)，靶向殺死腫瘤細胞。

目前美國FDA批準的PARP抑制劑包括4種：奧拉帕利(olaparib)、盧卡帕利(rucaparib)、尼拉帕利(niraparib)以及他拉唑帕利(talazoparib)。其中奧拉帕利、尼拉帕利已經(jīng)在中國上市。因此將會有更多的卵巢癌患者從PARP抑制劑的治療中獲益。

此外，PARP抑制劑在乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌的治療中也顯示出令人滿意的療效。今天，我們就來盤點一下PARP抑制劑目前在我國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)和美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)卵巢癌患者中獲批的適應(yīng)證。

(一)奧拉帕利獲批適應(yīng)證

基于Study42和SOLO3臨床試驗結(jié)果，2014年12月，F(xiàn)DA批準奧拉帕利用于經(jīng)≥三線化療后，BRCA1/2基因胚系突變復(fù)發(fā)卵巢癌的治療。這是最早獲批用于晚期卵巢癌治療的PARP抑制劑。

2017年12月，基于Study19和SOLO2臨床試驗結(jié)果，F(xiàn)DA批準奧拉帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的維持治療。2年后，2020年6月美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會公布SOLO2試驗的總生存數(shù)據(jù)，奧拉帕利組中位總生存期(OS)延長12.9個月(51.7個月 vs 38.8個月)，這也是目前為止PARP抑制劑維持治療晚期卵巢癌最顯著的OS獲益。

而在2018年10月歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)大會公布，奧拉帕利維持治療用于新診斷BRCA突變卵巢癌患者，對比安慰劑能夠顯著延長患者無進展生存期(PFS)約3年。在41個月隨訪中，奧拉帕利組依然沒有達到中位PFS，而安慰劑組中位PFS為13.8個月。奧拉帕利也是最早進入中國的PARP抑制劑。

我國NMPA于2018年8月批準奧拉帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的維持治療，并于2019年12月納入醫(yī)保。2019年12月批準奧拉帕利用于新診斷BRCA突變卵巢癌的維持治療，并且有可能很快將進入醫(yī)保名錄。

2020年5月，F(xiàn)DA基于PAOLA-1試驗結(jié)果，批準奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗用于新診斷HRD陽性晚期卵巢癌在一線含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。這也是FDA首次批準PARP抑制劑聯(lián)合治療的適應(yīng)證。

(二)尼拉帕利獲批適應(yīng)證

2017年3月，F(xiàn)DA基于NOVA試驗結(jié)果，批準尼拉帕利用于鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療。

2019年10月，F(xiàn)DA基于QUADRA試驗結(jié)果，批準尼拉帕利用于經(jīng)≥三線化療后BRCA1/2突變、HRD陽性復(fù)發(fā)卵巢癌的治療。

2020年4月，F(xiàn)DA批準尼拉帕利用于新診斷晚期卵巢癌的維持治療，是首個無需BRCA突變或其他生物標志物檢測就可用于治療的PARP抑制劑。我國NMPA于2019年12月批準尼拉帕利用于鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療。

2020年9月批準尼拉帕利用于新診斷晚期卵巢癌的一線維持治療。

(三)盧卡帕利獲批適應(yīng)證

2016年12月，基于Study10和ARIEL2臨床試驗，F(xiàn)DA批準盧卡帕利用于經(jīng)≥二線化療后，BRCA突變復(fù)發(fā)卵巢癌的治療。2018年4月，基于ARIEL3臨床試驗，F(xiàn)DA批準盧卡帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的維持治療。但盧卡帕利尚未進入國內(nèi)。

(四)國產(chǎn)氟唑帕利研究進展

國內(nèi)由恒瑞醫(yī)藥公司生產(chǎn)的PARP抑制劑——氟唑帕利，目前用于復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療的隨機、對照Ⅲ期臨床研究已完成，初步結(jié)果表明，氟唑帕利單藥用于復(fù)發(fā)性卵巢癌(包括輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌)含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療，可顯著延長患者的無進展生存期。

好醫(yī)友了解到，氟唑帕利單藥或聯(lián)合阿帕替尼治療晚期卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌已處于Ⅲ期臨床研究階段。氟唑帕利單藥治療BRCA1/2突變的復(fù)發(fā)卵巢癌的新藥上市申請于2019年獲得NMPA受理，并作為具有明顯治療優(yōu)勢的創(chuàng)新藥被NMPA納入優(yōu)先審評，有望于今年年底獲批。