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直到最近，嚴(yán)重哮喘的治療主要限于大劑量吸入皮質(zhì)類固醇(ICS)與長效β激動劑(LABAs)聯(lián)合使用。如果治療失敗，其他的附加療法，如茶堿或抗膽堿能藥物，是可以考慮使用的，但效益有限。因此，許多患者使用維持性口服皮質(zhì)類固醇(OCS)或每年使用數(shù)個療程的高劑量OCS，都會導(dǎo)致哮喘發(fā)病率的增加。

對于搶救性治療，短效β2激動劑(SABA)通常用作緩解劑，除非常規(guī)使用布地奈德福莫特羅治療，在這種情況下，最后一種也可以用作緩解劑。然而，應(yīng)監(jiān)測濫用SABA或維持治療的粘附力差，因為它們可能導(dǎo)致嚴(yán)重的哮喘事件。

探索哮喘異質(zhì)性的另一個好處是幫助我們理解潛在病理生理學(xué)規(guī)律，這導(dǎo)致了新藥物的開發(fā)和商業(yè)化應(yīng)用，并使現(xiàn)有藥物得到更好的利用。這使得在嚴(yán)重哮喘的治療策略得到優(yōu)化，以減少其發(fā)病率和社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

盡管目前對治療方法的建議更具針對性，并且基于臨床表型對患者進(jìn)行個性化治療，但我們離優(yōu)化個性化藥物仍相距甚遠(yuǎn)。個性化醫(yī)療或精準(zhǔn)醫(yī)療是指根據(jù)基因、生物標(biāo)志物、表型或心理社會特征，針對個體患者的需求進(jìn)行治療，這些特征將特定患者與具有類似臨床表現(xiàn)的其他患者區(qū)分開來。許多新療法針對的是炎癥性哮喘表型中的嗜酸性成分，而非嗜酸細(xì)胞性哮喘仍需開發(fā)新的治療方法。此外，盡管通過適當(dāng)?shù)母深A(yù)手段探索和瞄準(zhǔn)“可治療的特征”已經(jīng)越來越多地得到實施，但缺乏適當(dāng)?shù)纳飿?biāo)志物來評估個體患者。

嚴(yán)重哮喘患者的有效治療：在生物制劑中的選擇

當(dāng)哮喘不能通過包括大劑量ICS和LABA在內(nèi)的最佳治療方法控制時，目前的指南建議對患者進(jìn)行完全表型分析，以便決定下一步的相關(guān)步驟。如果患者的表型指向嗜酸性炎癥，臨床醫(yī)生可以從多種生物制劑中選擇。

第一種是奧珠單抗(omalizumab)，一種抗IgE單克隆抗體，通過多種機(jī)制作用于過敏途徑。自2000年代初以來，它被認(rèn)為對嚴(yán)重過敏性哮喘有效。在特定人群中，它可以減少病情惡化、住院，并具有OCS保護(hù)作用。它是許多國家唯一批準(zhǔn)用于6至12歲兒童的生物藥物。有趣的是，利格列單抗是一種研究性抗IgE抗體，它比奧珠單抗結(jié)合IgE的親和力更高，但其商業(yè)化還不確定。

另外三種完全不同的哮喘生物制劑已經(jīng)被批準(zhǔn)。它們都以白細(xì)胞介素-5(IL-5)途徑為靶點(diǎn)，前兩個靶點(diǎn)是白細(xì)胞介素本身，最后一個靶點(diǎn)是其受體。IL-5是T2嗜酸細(xì)胞途徑中的關(guān)鍵細(xì)胞因子。Mepolizumab是這一類別中第一個被批準(zhǔn)的人源化單克隆抗體。初步研究表明，改進(jìn)僅限于生物學(xué)參數(shù)。然而，由于針對適當(dāng)人群的改進(jìn)，進(jìn)一步的研究顯示了該分子在減少惡化方面的益處，特別是嚴(yán)重惡化和OCS的需要。

其次是reslizumab，另一種人源化單克隆抗體，作用于嗜酸性哮喘。Reslizumab還顯示哮喘發(fā)作的減少，盡管使用該藥物的試驗招收了嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)較高(至少400個細(xì)胞/微升)的患者，并被用作靜脈制劑。苯拉唑單抗的作用機(jī)制略有不同。通過靶向IL-5受體，它對嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致其完全消除。所有使用這種藥物的研究都顯示了惡化率的降低，并且觀察到OCS的減少]。最近，美寶利唑單抗和苯拉唑單抗的長期療效和安全性得到證實。

杜皮魯單抗是一種抗白細(xì)胞介素-4(IL-4)受體的人源化單克隆抗體。這種受體實際上是一種功能性受體，與IL-4和白細(xì)胞介素13(IL-13)共用，因此，杜皮魯單抗似乎阻斷了這兩種信號通路。Dupilumab顯示嚴(yán)重惡化的減少和對OCS需求的減少。然而，另外兩種靶向同一途徑但僅阻斷IL-13的分子lebrikizumab和tralokinumab在嚴(yán)重哮喘患者中沒有顯示出益處。

替謝普單抗是一種研究性人源化單克隆抗體，可對抗胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)的作用。TSLP是一組稱為“報警素”的細(xì)胞因子的一部分，上皮源性細(xì)胞因子，也參與T2炎癥途徑。在人類的研究中，Epelu77仍有希望。其他旨在阻斷警報素的分子，如白細(xì)胞介素-33(IL-33)也在研究中。

其他療法

當(dāng)使用高劑量的ICS和LABA治療哮喘時，由于哮喘的炎癥表型、個人偏好或當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)，患者不符合生物治療的條件，有一些替代方法可以幫助緩解哮喘癥狀。

最近的指南表明，大環(huán)內(nèi)酯類藥物的試驗可以在仍然無法控制或有癥狀的嚴(yán)重哮喘患者身上進(jìn)行。這些建議依賴于研究顯示中度或重度惡化的適度減少，而不良事件很少。然而，這并不適用于兒童，因為該人群的研究因缺乏療效而提前終止。

長效毒蕈堿拮抗劑(LAMAs)通過競爭性拮抗氣道中的M3受體來阻止乙酰膽堿介導(dǎo)的支氣管收縮，從而實現(xiàn)支氣管擴(kuò)張。最初的觀察來自使用噻托溴銨軟霧吸入器的研究。它的使用現(xiàn)在得到了多個指南、附加試驗和兩個薈萃分析的支持，表明在嚴(yán)重哮喘患者中作為輔助藥物使用時，肺功能得到了改善，盡管它對減少病情惡化的作用尚不明確。更多關(guān)于其他抗膽堿能藥物的研究將很快問世。

最后，大多數(shù)指南包括支氣管熱成形術(shù)作為一種治療選擇，在專門的中心，為選定的嚴(yán)重哮喘患者。這一謹(jǐn)慎建議的原因之一是與干預(yù)相關(guān)的術(shù)后哮喘惡化風(fēng)險。試驗顯示長期緩解病情、改善癥狀和生活質(zhì)量，但對肺功能的益處有限。

好醫(yī)友總結(jié)：

我們對哮喘的認(rèn)識正在迅速增長，新的藥物極大地改變了接受治療者的生活質(zhì)量。隨著表型和內(nèi)型研究的進(jìn)展，哮喘終于在精密醫(yī)學(xué)領(lǐng)域站穩(wěn)了腳跟。仍有許多工作要做，這些創(chuàng)新當(dāng)然不排除正確評估和治療哮喘的重要基礎(chǔ)，首先要區(qū)分嚴(yán)重哮喘和難以治療的哮喘(與當(dāng)前的治療差距有關(guān))。只能通過徹底評估和糾正導(dǎo)致哮喘控制不良的因素來實現(xiàn)。鑒于目前嚴(yán)重哮喘的治療范圍，使用表型和生物標(biāo)記物仔細(xì)選擇治療方法是必要的。它避免了暴露在不必要的藥物和潛在的副作用，并防止固有的延遲獲得有效的治療。如果仔細(xì)選擇，哮喘的生物治療可顯著減少病情惡化和口服皮質(zhì)類固醇的接觸，從而提高治療患者的生活質(zhì)量。