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肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，我國(guó)每年約有70萬(wàn)新診斷的肺癌病例。其中，非小細(xì)胞肺癌是最常見(jiàn)的類型(約占85%)，多數(shù)患者確診時(shí)疾病已出現(xiàn)進(jìn)展或轉(zhuǎn)移。

70歲的梁大爺就是一名晚期肺癌患者。今年8月，他被確診患有肺癌，癌癥已累及肋骨、右胸壁以及胸椎。半年前，他斷斷續(xù)續(xù)地咳嗽、咳痰，7月開(kāi)始有少量咳血。醫(yī)生通過(guò)影像檢查發(fā)現(xiàn)他右肺有腫物，雙肺門(mén)、縱膈淋巴結(jié)腫大。由于右側(cè)胸壁腫物處疼痛，醫(yī)生給梁大爺做了胸壁腫物切除加部分肋骨去除術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)肋骨有骨質(zhì)破壞，病理報(bào)告提示腺癌，傾向肺來(lái)源。為了盡量控制住病情，家人與院內(nèi)醫(yī)生商量，共同請(qǐng)美國(guó)腫瘤專家Michael Castro, M.D.(邁克爾·卡斯特羅 醫(yī)學(xué)博士)做遠(yuǎn)程會(huì)診。

卡斯特羅博士是美國(guó)比弗利山莊癌癥中心的主任醫(yī)師，被《美國(guó)新聞和世界報(bào)道》評(píng)選為“美國(guó)頂級(jí)醫(yī)生”。通過(guò)院內(nèi)好醫(yī)友中美遠(yuǎn)程會(huì)診平臺(tái)，卡斯特羅博士詳細(xì)評(píng)估了梁大爺?shù)牟∏?，并就下一步的檢查和治療計(jì)劃提出了重要建議。

卡斯特羅博士通過(guò)好醫(yī)友中美遠(yuǎn)程會(huì)診平臺(tái)與國(guó)內(nèi)醫(yī)生和患者遠(yuǎn)程視頻會(huì)診

▲ 分子診斷，避免盲目治療

在檢查計(jì)劃中，卡斯特羅博士強(qiáng)調(diào)進(jìn)行分子檢測(cè)的重要性，他說(shuō)：“根據(jù)病史資料顯示，患者無(wú)吸煙史，對(duì)于輕度吸煙或者無(wú)吸煙患者的分子檢測(cè)十分必要，因?yàn)榇蠖鄶?shù)這樣的患者存在驅(qū)動(dòng)突變，而在重度吸煙者身上，情況正好相反。” 他建議患者進(jìn)行第二代基因測(cè)序以及腫瘤突變負(fù)荷檢測(cè)，并列舉了幾類特定肺癌突變和匹配的靶向治療(如下圖示)。

圖表：特定肺癌突變和匹配的靶向治療

卡斯特羅博士指出，對(duì)于表中提及的驅(qū)動(dòng)突變患者，靶向治療的結(jié)果優(yōu)于化療，總的來(lái)說(shuō)，靶向治療的效果是化療的3-4倍，且更容易耐受，因此分子檢測(cè)既是診斷也是治療的必要條件。假如分子檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)特定的驅(qū)動(dòng)因素，是否將化療作為治療的主要方式則取決于PD-L1免疫組化結(jié)果。

▲ PD-1/L1檢查點(diǎn)免疫治療

卡斯特羅博士說(shuō)：“近6年間，免疫療法在肺癌的治療上取得了巨大成功。我們發(fā)現(xiàn)免疫療法對(duì)表中所列的肺癌亞型并沒(méi)有很好的療效，此外，沒(méi)有這些亞型的患者往往具有高腫瘤突變負(fù)荷，可觸發(fā)免疫系統(tǒng)對(duì)癌癥的識(shí)別。因此，建議在進(jìn)行DNA測(cè)序時(shí)行腫瘤突變負(fù)荷檢測(cè)。”

諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者、日本科學(xué)家本庶佑教授發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)PD-L1可使免疫反應(yīng)失活并導(dǎo)致免疫逃逸，這為開(kāi)發(fā)抗PD-1/L1抗體提供了基礎(chǔ)，如pembrolizumab (帕博利珠單抗)、nivolumab (納武利尤單抗)、durvalumab (度伐單抗)、atezolizumab(阿特珠單抗)，現(xiàn)已批準(zhǔn)用于肺癌的治療。

“測(cè)量腫瘤PD-L1將決定使用這些藥物的益處，以及治療藥物的給藥順序。” 卡斯特羅博士說(shuō)，“假如PD-L1表達(dá)高于50%，那么與化療相比，帕博利珠單抗具有更好的療效和生存率，建議使用。假如PD-L1表達(dá)低于50%，建議先行化療，而后行二線免疫治療。然而，最近有研究發(fā)現(xiàn)化療與免疫治療聯(lián)合可增強(qiáng)對(duì)癌癥的免疫識(shí)別能力，對(duì)于年輕健康的患者，這是一個(gè)首選的治療方案。而對(duì)于70歲以上的患者，單純的免疫治療也可作為首選，而后考慮化療。”

▲ 專業(yè)應(yīng)對(duì)：治療風(fēng)險(xiǎn)與挑戰(zhàn)

不過(guò)，卡斯特羅博士也指出，免疫療法雖然消除了對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制，但它也同時(shí)具有潛在的副作用，即對(duì)正常組織產(chǎn)生免疫反應(yīng)。例如，大約10%的患者會(huì)發(fā)展為甲狀腺功能減退，需要甲狀腺激素替代藥物。此外，有8-12%風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生嚴(yán)重自身免疫性反應(yīng)，需要中斷治療并使用皮質(zhì)類固醇抑制自身免疫，皮質(zhì)類固醇在這種情況下非常有效，因此絕大多數(shù)患者可安全地接受治療。治療醫(yī)師在免疫治療管理和副作用監(jiān)測(cè)方面需具有豐富的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)。

而在免疫治療的評(píng)估方面同樣存在一些挑戰(zhàn)?？ㄋ固亓_博士解釋說(shuō)：“首先，免疫治療的平均反應(yīng)時(shí)間為2.5個(gè)月，而有些患者需要9-10個(gè)月才能產(chǎn)生免疫反應(yīng)。因此，開(kāi)始治療時(shí)聯(lián)合化療就可以發(fā)揮一定的作用，使得在這段時(shí)間里，癌癥病情得到控制、不進(jìn)展。此外，對(duì)免疫治療有反應(yīng)的癌癥可能由于免疫系統(tǒng)浸潤(rùn)而表現(xiàn)出病灶進(jìn)展，我們稱之為假性進(jìn)展，故6周內(nèi)需復(fù)查CT掃描，明確病情未出現(xiàn)進(jìn)展?；颊叩难褐袡z測(cè)到有癌胚抗原(CEA)，應(yīng)階段性復(fù)查，監(jiān)測(cè)病情是否進(jìn)展。當(dāng)癌細(xì)胞死亡時(shí)，CEA水平一開(kāi)始可能出現(xiàn)上升，但隨后降低。最后，腫瘤超進(jìn)展在使用免疫療法治療時(shí)鮮少發(fā)生，不應(yīng)因此罕見(jiàn)反應(yīng)而對(duì)使用免疫療法的決定產(chǎn)生影響。”

▲ 特殊法子，提高免疫治療的成功率

在過(guò)去的兩年里，芝加哥和巴黎的研究人員發(fā)現(xiàn)：免疫治療的效果取決于腸道菌群中是否存在革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，包括雙歧桿菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌和海氏腸球菌。這些微生物誘導(dǎo)免疫細(xì)胞表達(dá)趨化因子受體，可使免疫細(xì)胞能夠跟蹤進(jìn)入腫瘤微環(huán)境內(nèi)。

卡斯特羅博士介紹，在MD癌癥中心對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者進(jìn)行的檢查點(diǎn)免疫治療的研究中，報(bào)告了微生物組組成重要性的臨床確認(rèn)。對(duì)于缺乏這些革蘭氏陽(yáng)性菌的患者，免疫治療完全無(wú)效。因此，他建議聯(lián)合使用益生菌以及益生元(菊粉、發(fā)酵食品)，優(yōu)化腸道微生物群。

同時(shí)，卡斯特羅博士還提到了我們非常熟悉的一類中藥“靈芝”，它包含400多種物質(zhì)，富有眾多功效，極有可能可上調(diào)免疫系統(tǒng)攻擊癌癥。他說(shuō)：“關(guān)于靈芝的許多抗癌機(jī)制均已列出，雖然其具有特異性的抗腫瘤作用，但主要作用機(jī)制可能是通過(guò)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)癌癥的反應(yīng)。我們?cè)诎┌Y中發(fā)現(xiàn)的最常見(jiàn)的突變--TP53突變，通常與破壞MHC I類分子的抗原呈遞功能有關(guān)，而MHC1表達(dá)是免疫治療成功的先決條件。靈芝似乎可通過(guò)增加MHC1表達(dá)發(fā)揮療效。”

卡斯特羅博士指出，盡管患者診斷為晚期肺癌，但通過(guò)準(zhǔn)確的靶向治療或免疫治療、化療等仍有可能獲得高質(zhì)量的疾病控制和較長(zhǎng)的生存期。對(duì)于沒(méi)有特定驅(qū)動(dòng)基因的癌癥患者，使用PD-1 / L1抑制劑免疫治療可幫助部分患者獲得較長(zhǎng)的疾病控制期，乃至持久性完全緩解。

▲ 免疫療法治療肺癌最新進(jìn)展

近日，2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)年會(huì)上報(bào)告的CheckMate-227試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，Nivolumab(納武單抗)聯(lián)合低劑量Ipilimumab(伊匹木單抗)可以為晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療提供一種無(wú)化療的選擇。Nivolumab是一種PD-1抗體，ipilimumab是一種抗細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞抗原4 (CTLA-4)抗體，是免疫檢查點(diǎn)抑制劑，具有獨(dú)特但互補(bǔ)的作用機(jī)制。

(備注：好醫(yī)友中美遠(yuǎn)程會(huì)診案例的相關(guān)治療建議，均為個(gè)案?jìng)€(gè)例，不適用于該患者之外的其他人。所有的臨床治療務(wù)必遵循醫(yī)師指導(dǎo)。)