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“根據(jù)TCGA數(shù)據(jù)庫顯示，只有6名肺癌患者(0.55%)發(fā)現(xiàn)了TSC1突變，只有1.75%的患者出現(xiàn)了TSC1拷貝數(shù)丟失。同樣，在1090例肺癌患者中，只有31例肺癌患者(2.84%)攜帶了ROS1突變，但沒有患者同時(shí)攜帶這兩種有害的基因突變。因此，這名患者的肺癌非常罕見，幾乎從未遇到。”——美國腫瘤專家邁克爾·卡斯特羅(Michael Castro)博士

通過好醫(yī)友中美遠(yuǎn)程會診平臺，邁克爾·卡斯特羅(Michael Castro)博士看診了一名65歲的肺腺癌多發(fā)轉(zhuǎn)移患者。在過去40多年里，患者廖先生每日煙酒不離手，后來患上高血壓，一直吃藥控制。去年10月，廖先生被診斷為局限性左胸腔腺癌，兩次基因檢測顯示ROS1基因重排、TSC1和TP53突變。

ROS1基因重排

卡斯特羅博士解析：ROS1編碼酪氨酸激酶受體，位于細(xì)胞膜上，通過MAP激酶、PI3K和JAK/STAT信號通路向細(xì)胞核傳遞生長信號。2007年研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)發(fā)生基因重排時(shí)，ROS1可激活下游通路，如ERK、AKT和STAT，促進(jìn)無數(shù)基因轉(zhuǎn)錄，從而驅(qū)動癌細(xì)胞的惡性行為，包括癌細(xì)胞增殖不受控、細(xì)胞存活、放化療抵抗、阻斷癌細(xì)胞死亡途徑、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移以及免疫逃避。大約0.5-2.0%的非小細(xì)胞肺癌患者其發(fā)病原因?yàn)镽OS1基因重排。在中國，該發(fā)病率略高，為2-3%。

圖示:ROS1是一種膜結(jié)合分子，能夠激活PI3k、MAP激酶和JAK/STAT通路中的信號通路。

卡斯特羅博士指出，ROS1重排檢測是診斷的必要條件，使用克唑替尼是首選的治療方案。基于ROS1與ALK之間的重疊性，使用針對ALK突變而開發(fā)的克唑替尼具有很高的反應(yīng)率。

TSC1/2突變

卡斯特羅博士解析：TSC1和TSC2基因是腫瘤抑制基因，突變后抑制功能失活。TSC1和TSC2分別編碼錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白(Hamartin)和薯球蛋白(Tuberin)，可于體內(nèi)形成Hamartin-Tuberin復(fù)合體，作為MTORC1的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控因子，MTORC1是一種調(diào)節(jié)癌細(xì)胞生長的中樞生長因子。由于腫瘤中TSC1被敲除，控制GTPase的制動器失效，MTORC1功能不受控從而導(dǎo)致腫瘤生長和ROS1上游阻斷抵抗。TSC1 / 2的功能作為傳感器，是多途徑控制癌細(xì)胞生長和增殖的整合器或分子交換板。

圖示：TSC1/2功能成為激活MTOR的中央樞紐。

卡斯特羅博士指出，TSC1/2突變能夠上調(diào)PI3K通路的下游激活，從而對克唑替尼產(chǎn)生耐藥性。在某些臨床情況下，阻斷MTOR是逆轉(zhuǎn)耐藥性的一種有效策略。而Everolimus (依維莫司，Afinitor?)可靶向TSC1/2下游因子MTORC1。因此，可考慮聯(lián)合使用克唑替尼和依維莫司，以同時(shí)阻斷這兩種驅(qū)動突變。

圖示：聯(lián)合使用克唑替尼和依維莫司的機(jī)制。

“然而，在臨床上還沒有聯(lián)合應(yīng)用克唑替尼和依維莫司的治療經(jīng)驗(yàn)。因此，最佳劑量和安全性尚未得到研究。”卡斯特羅博士說：“最有可能的情況是，同時(shí)使用這兩種藥物可能需減少藥物劑量。建議先單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的克唑替尼，嚴(yán)密監(jiān)測血清腫瘤標(biāo)志物。若未產(chǎn)生反應(yīng)或疾病進(jìn)展，再考慮聯(lián)合治療方案。”

TP53突變

卡斯特羅博士解析：患者有TP53突變，這是人類癌癥最常見的突變之一。TP53是一個(gè)關(guān)鍵的腫瘤抑制基因，它通過在G1細(xì)胞周期檢查點(diǎn)暫停細(xì)胞分裂來保護(hù)基因組的完整性，以便進(jìn)行DNA修復(fù)。此外，當(dāng)DNA復(fù)制的保真度受到突變或毒性的威脅時(shí)，TP53會觸發(fā)細(xì)胞凋亡。有害的TP53突變，會造成基因組不穩(wěn)定，正常細(xì)胞死亡途徑受損。

圖示：TP53參與了大多數(shù)癌癥的標(biāo)志性行為。

卡斯特羅博士說：“TP53缺失的潛在解決方案，包括鉑類化療(如順鉑和卡鉑)、 PARP敏感性抑制劑(如奧拉帕尼)，以及被稱為ATM和ATR抑制劑的兩種新藥物。臨床試驗(yàn)中有一些新藥可能有助于靶向這些目標(biāo)。”

卡斯特羅博士認(rèn)為，由于患者存在關(guān)鍵的癌癥遺傳學(xué)改變--抑癌基因TSC1突變和致癌基因ROS1重排，因此，癌癥表現(xiàn)為侵襲增長、基因組不穩(wěn)定性以及對放化療的耐受性并不足為奇。利用ROS1和TSC1突變尋找治療靶點(diǎn)是一種精準(zhǔn)醫(yī)療策略。根據(jù)其他接受ROS1靶向治療的患者的臨床經(jīng)驗(yàn)，其療效積極，生存期比化療延長3.5倍。將依維莫司納入治療，患者的生存期有望超過中位數(shù)41個(gè)月。

此外，卡斯特羅博士還介紹阻斷下游信號通路的其他策略，包括糖尿病藥物二甲雙胍(通過阻斷Akt和MTOR來阻斷PI3K通路，從而具有抗癌特性)、植物源性物質(zhì)小檗堿、刺果番荔枝的葉子(Graviola茶);并就三種挽救性治療方案作了說明，包括化療、免疫治療(檢查點(diǎn)抑制劑)和Adavosertib臨床試驗(yàn)。他希望這些癌癥治療方法能幫助患者緩解病情。

資料來源：好醫(yī)友中美遠(yuǎn)程會診平臺