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近日，全球首個(gè)用于治療成人高膽固醇血癥及混合性血脂異常的藥物Inclisiran(Leqvio)獲歐盟委員會(huì)(EC)批準(zhǔn)上市。

Inclisiran是目前唯一一個(gè)獲批上市、用于降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的小干擾RNA(siRNA)藥物。目前，該藥正在接受美國(guó)FDA等監(jiān)管部門(mén)的審查。

此外，Inclisiran在首次及第三個(gè)月初始治療后，每年只需兩次給藥，就能降低其“壞膽固醇”水平，有望解決患者長(zhǎng)期依從性困境。

▌心血管病“幕后黑手”：“壞膽固醇”

好醫(yī)友介紹，低密度脂蛋白膽固醇，又被稱(chēng)為“壞膽固醇”，是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。

而動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的意外破裂可引起動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)，如心?；蛑酗L(fēng)。

目前，心血管疾病仍是全世界人類(lèi)首要的死亡因素，其中，ASCVD約占所有心血管疾病死亡的85%以上。

心血管疾病的治療以他汀類(lèi)藥物為主，但80%的高危患者仍無(wú)法達(dá)到指南推薦的LDL-C最佳水平，他們迫切需要更多創(chuàng)新療法。

▌siRNA藥物：Inclisiran

Inclisiran是一種首創(chuàng)的siRNA藥物，能持續(xù)有效降低LDL-C水平，可用于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)、ASCVD等危癥及雜合子型家族性高膽固醇血癥(HeFH)患者，這些疾病是造成心梗、卒中的主要因素，并可能最終導(dǎo)致死亡。

Inclisiran可與編碼PCSK9蛋白的mRNA結(jié)合，通過(guò)RNA干擾作用降低mRNA的水平、阻止肝臟產(chǎn)生PCSK9蛋白，從而增強(qiáng)肝臟從血液中清除LDL-C的能力，實(shí)現(xiàn)降低LDL-C水平的目的。

目前，雖然已有多款PCSK9抑制劑獲FDA批準(zhǔn)，但I(xiàn)nclisiran的優(yōu)勢(shì)在于：首次注射后，患者只需每年接受2次皮下注射就可控制膽固醇水平，多了一種非常便捷的治療選擇。

Inclisiran獲批用于治療成人原發(fā)性高膽固醇血癥(包括雜合子型家族性與非家族性)或混合血脂異常，作為飲食的輔助治療:

對(duì)于使用最大耐受劑量的他汀治療后LDL-C水平仍無(wú)法達(dá)標(biāo)的患者，可以聯(lián)合他汀或其他降脂療法使用，或者對(duì)于他汀不耐受或存在使用禁忌的患者，可以單用Inclisiran或聯(lián)合其他降脂療法。

▌臨床數(shù)據(jù)亮眼，顯著降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)

在ORION-9、ORION-10和ORION-11這三項(xiàng)系列實(shí)驗(yàn)中，Inclisiran降脂的持久性、有效性和安全性得到了驗(yàn)證。ORION-9試驗(yàn)針對(duì)家族性高膽固醇血癥(FH)患者，ORION-10和ORION-11則針對(duì)患有ASCVD或ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)人群。試驗(yàn)結(jié)果已發(fā)表在了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

◎ 治療家族性高膽固醇血癥

家族性高膽固醇血癥(HeFH)是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，可引起高水平的LDL-C并增加ASCVD早發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

ORION-9試驗(yàn)在482名雜合子型FH成人患者中開(kāi)展，患者隨機(jī)分組，在第1、90、270和450天分別接受皮下注射Inclisiran 300 mg或安慰劑。

試驗(yàn)最終結(jié)果表明：17個(gè)月時(shí)，與基線(xiàn)相比，Inclisiran組中LDL-C水平降低了39.7%，而安慰劑組升高了8.2%，LDL-C水平變化率的組間差異為47.9%。且在所有基因型的FH患者中，LDL-C均顯著降低。

◎ 治療ASCVD或ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)人群

ORION-10試驗(yàn)納入了1561名動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)患者;而ORION-11試驗(yàn)納入了1414名ASCVD患者和203名具有ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的人群。

在ORION-10和ORION-11試驗(yàn)中，參與者的他汀類(lèi)藥物使用率較高，分別為89%和95%，且大部分患者接受過(guò)高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療，分別為68%和78%。接受試驗(yàn)前，患者的膽固醇平均值分別為2.71 mmol/L和2.73 mmol/L。

結(jié)果顯示：在第17個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比，ORION-10試驗(yàn)組的LDL-C水平降低了52.3%，ORION-11試驗(yàn)組則降低了49.9%。

目前，心血管疾病仍是人類(lèi)最大死因。而Inclisiran作為首個(gè)心血管領(lǐng)域的siRNA藥物，可持續(xù)有效降低LDL-C水平，在改善心血管疾病患者治療結(jié)局方面有著巨大潛力。