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近日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Evkeeza(evinacumab-dgnb)上市，作為其他降低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)治療的輔助療法，用于12歲以上純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)患者。

Evkeeza是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)結(jié)合并阻斷血管生成素樣3(ANGPTL3)的治療藥物，為這一患者群體提供了一種新的治療選擇。ANGPTL3是一種在脂質(zhì)代謝中起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)。

在關(guān)鍵性3期HoFH試驗(yàn)中，與安慰劑相比，將Evkeeza加入標(biāo)準(zhǔn)降脂療法治療24周后，患者的LDL-C降低近一半。

▌HoFH：與生俱來(lái)的高“壞膽固醇”

純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)是一種罕見(jiàn)的遺傳病，其特征是從出生起LDL-C水平就極高。

血液中的LDL-C(俗稱(chēng)“壞膽固醇”)水平過(guò)高，是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和心梗的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。因此，HoFH患者最早在青少年時(shí)期，就有發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化和心梗的風(fēng)險(xiǎn)。

HoFH患者通常攜帶低密度脂蛋白受體基因的兩個(gè)缺陷拷貝，與只有一個(gè)缺陷拷貝(雜合FH)的患者相比，其LDL膽固醇水平通常會(huì)增加4倍以上(>400mg/dL)。

而為了控制LDL膽固醇水平，大多數(shù)HoFH患者會(huì)采取“三聯(lián)療法”，包括高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物、PCSK9抑制劑和限制膽固醇腸吸收的Ezetimibe。這些藥物主要通過(guò)誘導(dǎo)LDL受體功能發(fā)揮作用，但很難使患者的平均LDL-C水平達(dá)到正常范圍(100mg/dL)。

▌Evkeeza：靶向ANGPTL3

Evkeeza是一種靶向ANGPTL3的全人源化單克隆抗體。該藥通過(guò)與ANGPTL3結(jié)合并阻斷其功能。

ANGPTL3是肝臟分泌的一種蛋白，在脂質(zhì)代謝中起關(guān)鍵作用，可以降低甘油三酯和膽固醇(LDL-C)水平。發(fā)表在《NEJM》上的人類(lèi)遺傳學(xué)研究表明，由于基因突變導(dǎo)致ANGPTL3功能喪失的患者，關(guān)鍵血脂水平明顯降低(包括LDL-C)，冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)也隨之降低。

早在2017年，F(xiàn)DA就授予Evkeeza突破性療法認(rèn)定，用于治療HoFH患者。

Evkeeza每月通過(guò)靜脈輸注一次，以體重(15mg/kg)為基礎(chǔ)。

▌臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)亮眼，LDL-C降低近一半!

FDA的這一批準(zhǔn)基于去年8月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)上的ELIPSE HoFH 3期試驗(yàn)的結(jié)果。

在該試驗(yàn)中，65名患者隨機(jī)分配，每四周接受一次Evkeeza靜脈注射(n=43，劑量15mg/kg)加上其他降脂療法，與單獨(dú)的降脂療法相比(安慰劑，n=22)。兩組患者的平均LDL-C基線(xiàn)水平均為255mg/dL。

該試驗(yàn)達(dá)到了其主要終點(diǎn)。

在第24周時(shí)，與安慰劑相比，Evkeeza治療組患者的LDL-C水平相較于基線(xiàn)水平，平均降低了49%(Evkeeza組降低47%，安慰劑組增加2%)。

同時(shí)，與安慰劑相比，治療組LDL-C平均減少132mg/dL(Evkeeza組減少135mg/dL，安慰劑組減少3mg/dL)。

在關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面：與安慰劑相比，Evkeeza治療組包括載脂蛋白B(ApoB)、非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)和總膽固醇的水平也顯著降低。

此外，最早在Evkeeza治療第2周時(shí)就發(fā)現(xiàn)LDL-C水平出現(xiàn)降低，且在整個(gè)雙盲治療期(24周)和開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)期(直到第48周)一直保持這種降低。

Evkeeza顯著降低了“壞膽固醇”水平，為HoFH治療帶來(lái)革命性的進(jìn)步，也為心血管疾病患者提供了新的治療選擇。