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　　近日，在研創(chuàng)新RNAi療法Zilebesiran在治療高血壓的一項臨床試驗中取得積極結(jié)果，數(shù)據(jù)驚艷。

　　結(jié)果顯示：單劑量Zilebesiran能持續(xù)降低血清血管緊張素原和血壓超6個月，有望每季度或每兩年給藥一次;而與厄貝沙坦聯(lián)合用藥可進一步降低血壓，且無腎毒性信號。

　　01/ 心血管疾病的高危因素——高血壓

　　目前，全世界超10億人患有高血壓。高血壓是一種復(fù)雜的多因素疾病，大多數(shù)主要指南在臨床上將其定義為收縮壓(SBP)高于140mmHg/舒張壓(DBP)高于90mmHg。

　　高血壓是全球心血管疾病的主要原因，包括心臟病發(fā)作、中風(fēng)和慢性腎病，同時也是過早死亡的主要危險因素。

　　盡管目前有很多種治療高血壓的療法，但由于患者每日口服藥物的依從率低以及每日的高峰和低谷效應(yīng)，導(dǎo)致血壓控制不佳，增加了中風(fēng)、心臟病發(fā)作的風(fēng)險。

　　在藥物依從性差、難治性和頑固性高血壓，以及高心血管風(fēng)險的患者中，仍需要更好的療法來幫助穩(wěn)定控壓。

　　02/ 創(chuàng)新RNAi療法：Zilebesiran

　　Zilebesiran(ALN-AGT)，是一種靶向肝表達血管緊張素原(AGT)的在研皮下注射RNAi療法，用于治療高血壓。

　　AGT是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的最上游前體，RAAS是一種級聯(lián)反應(yīng)，在血壓調(diào)節(jié)中發(fā)揮其抑制作用，可以降低高血壓。

　　Zilebesiran可以抑制肝臟中AGT的合成，導(dǎo)致AGT蛋白的持續(xù)減少，并最終導(dǎo)致血管收縮劑血管緊張素(Ang)II的持續(xù)降低。而且，利用專有共軛技術(shù)，Zilebesiran可以皮下給藥。

　　03/ 患者血壓持續(xù)降低，可維持半年!

　　1期研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、單劑量(SD)和活性對照藥對照的多劑量(MD)試驗，旨在評估Zilebesiran在原發(fā)性高血壓患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)作用。

　　該研究主要分四個部分進行，包括單次遞增劑量、控制鹽攝入量、與對照組厄貝沙坦比較以及聯(lián)用。

　　在單次遞增劑量研究中，84名高血壓患者按照2：1的比例隨機接受單劑量Zilebesiran或安慰劑治療，治療組每個劑量隊列n=12，最大劑量為800mg。

　　發(fā)表在2021年美國心臟協(xié)會(AHA)科學(xué)會議上的結(jié)果顯示：

　　◆ 接受單劑量≥100mg Zilebesiran治療的患者從第3周開始血清血管緊張素原(AGT)降低≥90%，并持續(xù)到第12周;在800mg劑量隊列中，這一療效持續(xù)維持了六個月。

　　◆ 此外，通過動態(tài)血壓監(jiān)測(ABPM)評估，患者的血壓與AGT一樣，具有劑量依賴性降低;

　　◆ 接受單次劑量≥200mg的Zilebesiran的患者，第8周觀察到24h收縮壓平均降低>10mmHg，血壓的降低具有臨床意義，且日間和夜間血壓均持續(xù)降低，并維持了6個月;

　　◆ 接受單次劑量≥800mg的Zilebesiran的患者，在第6個月觀察到24h收縮壓平均降低>20mmHg;舒張壓也同樣所有改善。

　　而正在進行的第一階段研究的其他部分評估了Zilebesiran在低鹽攝入期間或與口服腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑(RAASi)厄貝沙坦聯(lián)用時的安全性和耐受性。

　　在控制鹽飲食隊列中，12名患者以2:1的比例隨機接受800mg的Zilebesiran或安慰劑。

　　所有低鹽飲食患者，在未接受Zilebesiran治療的情況下，觀察到24h平均SBP/DBP降低，在轉(zhuǎn)換為高鹽飲食后出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。

　　而接受Zilebesiran治療的患者，低鹽飲食引起的血壓變化比安慰劑組更顯著，且沒有發(fā)生低血壓事件，表明這種標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)措施可用于治療潛在的低血壓不良事件。

　　此外，10名接受單劑量800mg Zilebesiran+厄貝沙坦治療的患者，24h平均SBP/DBP再降低6.4/3.2mmHg，血清肌酐或鉀沒有臨床顯著變化。

　　在研究的各個隊列中，Zilebesiran總體耐受性良好，沒有與治療相關(guān)的嚴重不良事件或研究中斷。

　　根據(jù)這一初步療效和安全性結(jié)果，Zilebesiran將在更大的臨床研究中進行進一步評估，包括兩項2期KARDIA研究，這些研究正在評估Zilebesiran作為單一療法以及與標(biāo)準(zhǔn)降壓藥聯(lián)用時的療效。

　　這些研究讓我們看到了Zilebesiran在控制血壓方面的良好療效以及持久性。未來，高血壓患者有望擺脫每日服藥的煩惱，迎來每半年一次或者更久給藥間隔的長效創(chuàng)新RNAi療法。