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異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)基因突變中R140和R172的復(fù)發(fā)性突變存在于許多癌癥中，包括約12%的急性髓系白血病(AML)。在臨床前模型中，這些突變導(dǎo)致致癌代謝物R-2-羥基戊二酸(2-HG)的積累并阻滯造血分化。

而單藥Idhifa (enasidenib，恩西地平)是一種選擇性IDH2突變(mIDH2)抑制劑，針對209人參與的攜帶mIDH2的復(fù)發(fā)/難治性AML患者的一/二期臨床試驗中，enasidenib 產(chǎn)生37%應(yīng)答率，其中18%完全應(yīng)答。

起先，研究人員對臨床試驗患者進行2-HG、mIDH2等位基因負荷和共同體細胞突變檢測，并將其與臨床療效相關(guān)聯(lián)。同時，通過流式細胞術(shù)來評估m(xù)IDH2對造血分化的抑制，在AML mIDH2 R140和R172亞型中觀察到強烈的2-HG抑制，其具有不同的動力學(xué)，先于臨床療效反應(yīng)。但，僅2-HG抑制不能預(yù)測臨床療效，因大多數(shù)無反應(yīng)患者也表現(xiàn)出2-HG抑制。觀察發(fā)現(xiàn)完全緩解(CR)可伴有mIDH2殘留、造血干細胞正?；⒊霈F(xiàn)功能性mIDH2嗜中性粒細胞的祖細胞的正?；Ｔ诓糠諧R患者中，mIDH2等位基因負荷減少，并且在反應(yīng)中仍檢測不到。 NRAS和其他MAPK通路效應(yīng)子中的共同突變在非反應(yīng)性患者中富集，與RAS信號一致，造成主要的治療抵抗。

以上數(shù)據(jù)印證了在復(fù)發(fā)/難治性AML患者中Enasidenib發(fā)揮療效的主要機制是細胞分化，并提供了抵抗機制的見解，為未來基于機制的聯(lián)合治療研究提供思路。

中國三甲醫(yī)院指定國際醫(yī)療平臺好醫(yī)友獲悉，2017年8月1日，美國FDA批準(zhǔn)了Celgene的Idhifa (enasidenib，恩西地平) 上市，成為第一個針對腫瘤代謝的抗癌藥物。用于治療攜帶異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)基因突變的成人復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病。

來源：好醫(yī)友

摘自《Blood Journal》http://www.bloodjournal.org/content/early/2017/06/05/blood-2017-04-779447