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多發(fā)性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)是一種起源于B細胞系的惡性腫瘤，其特征為產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白的異常漿細胞增多，并在骨髓內(nèi)惡性增殖，引起骨折和骨髓功能衰竭 。據(jù)美國癌癥協(xié)會(ACS)報道，2015年有超過26800例新增病例，有11240患者死于該病。它是僅次于非霍奇金氏淋巴瘤的第二大血液惡性腫瘤，其發(fā)病率占所有腫瘤的1%，血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%。男性發(fā)病率高于女性;若家族中有患此病的，其后代也有患病的風(fēng)險。

大量研究發(fā)現(xiàn)，哺乳動物細胞周期的G1期到S期由周期蛋白依賴性激酶或周期素依賴性激酶-2 (cyclin-dependent kinase-2，CDK2)控制，CDK2抑制劑可以使細胞停止在G1期。后來發(fā)現(xiàn)P21waf1可以調(diào)節(jié)CDK2的活性，工作原理是：P21waf1通過與CDK2絡(luò)合，阻止Rb的磷酸化，使之不能釋放E2f，細胞停滯于G1期不能進入S期(該過程如下圖所示)。

與此同時，有研究表明，組蛋白去乙?；?histone deacetylase，HDAC)的抑制劑能夠使細胞周期停止在G1和G2期。并且抑制HDAC也可以促進P21waf1基因的表達，所以HDAC是潛在的抑制腫瘤生長的靶點。組蛋白存在于染色質(zhì)的大部分蛋白中，表面帶有正電荷，組蛋白的賴氨酸尾部被乙?；螅泻土私M蛋白的正電荷，降低了染色質(zhì)分子內(nèi)與磷酸基團負電荷的相互作用，從而使染色質(zhì)變得更松散，促進DNA的轉(zhuǎn)錄，使細胞增殖。HDAC抑制劑有效抑制HDAC作用，減少組蛋白乙酰化，阻止細胞分裂。

先導(dǎo)藥物的發(fā)現(xiàn)

有研究發(fā)現(xiàn)，古曲抑菌素A (trichostatin A)具有抑制HDAC，促進P21waf1基因的表達的作用，但是抑制效果不強，于是藥物學(xué)家在此基礎(chǔ)上探索更加強效的化合物，于是合成了許多古曲抑菌素A的含有異羥肟酸基團的類似物。經(jīng)過大量的實驗找到化合物L(fēng)AG134，該化合物具有很強的生物活性，但是它的物理化學(xué)性質(zhì)不好阻礙了它成藥的可能性。為了提高化合物的物理化學(xué)性質(zhì)，合成了化合物L(fēng)AG673?？上У氖?，該化合物只有中等的HDAC抑制活性，并且在體內(nèi)不穩(wěn)定。所以，將LAG673中的OCH2-用乙烯基替換，得到物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的LAK974。

然而，LAK974在做體內(nèi)實驗時卻發(fā)現(xiàn)該化合物的活性不高，于是研究人員在此基礎(chǔ)上利用分子對接等手段對化合物進行模擬優(yōu)化，通過研究發(fā)現(xiàn)，HDAC中有一個含Zn2+的狹窄的疏水性口袋，古曲抑菌素A異羥肟酸基團與該離子牢牢地結(jié)合在一起，多烯基團通過狹窄的口袋延伸出來，苯環(huán)則附著在HDAC同源蛋白的表面。而LAK974只連接一個乙烯基，它的對接效果比古抑菌素A更加理想。

所以，在不改變異羥肟酸基團與乙烯基的情況下對LAK974進行修改，這些化合物在不改動R2基團的情況下，改變R1，LAK974和LAQ008雖然有很強的抑制HDAC活性，但是在體內(nèi)卻沒有活性;LBJ478和 LAL902在體內(nèi)的活性也不是很強。于是，在LAL902的基礎(chǔ)上，研究人員改變了R2，得到表2所示化合物：

通過大量的細胞實驗，包括HCT116細胞、A549 (NSCLC)、MDA435細胞、造血細胞株等，最終發(fā)現(xiàn)LAQ824具有良好的抗腫瘤活性和誘導(dǎo)細胞凋亡的作用。并且在正常人的細胞中使用高劑量的LAQ824，只會觀察到細胞周期被抑制，而不會發(fā)散細胞凋亡，一旦停止使用LAQ824，正常細胞就會恢復(fù)正常狀態(tài)。

于是研究人員對LAQ824做了臨床前研究，發(fā)現(xiàn)它能被腫瘤細胞快速吸收，在狗和人體中它的活性代謝物能夠穩(wěn)定地存在，但是，在體內(nèi)實驗卻發(fā)現(xiàn)，LAQ824對CYPs 1A2、2D6、2C9、2C19和E1有微弱地抑制作用，對CYP3A4/5有中等強度抑制作用，這就導(dǎo)致在與其他藥物合用時，LAQ824的血藥濃度會偏高。在安全性方面，主要集中在腸道反應(yīng)、免疫抑制、與造血功能功能方面，有實驗證明，中國倉鼠攝入LAQ824之后，會有染色質(zhì)斷裂的危險。為了尋求更安全的化合物，研究人員對LAQ824進行優(yōu)化，結(jié)果如表3所示。

表3 對LAQ824芳香環(huán)的改變之后的化合物活性數(shù)據(jù)

綜合安全性、細胞毒性、與抑制劑效果等各方面考慮，最終得到LBH589作為候選藥物，也就是所說帕比司他(Panobinostat)，經(jīng)過大量臨床試驗，于2015年2月23日由美國FDA批準上市，商品名Farydak，是第一款治療多發(fā)性骨髓瘤的HDAC抑制劑。

帕比司他的構(gòu)效關(guān)系總結(jié)

首先，化合物的異羥肟酸基是必不可少的基團，它與HDAC中的Zn2+發(fā)生絡(luò)合作用，對HDAC的抑制效果起決定性作用，將異羥肟酸基換成其他基團，化合物活性將下降至少1000倍。化合物中的乙烯基團起到穩(wěn)定性作用，且為反式構(gòu)型，順式構(gòu)型將使化合物活性降低。苯環(huán)的對位結(jié)構(gòu)經(jīng)過試驗證明是最佳的。中間N原子距離末端芳香環(huán)(吲哚環(huán))的距離為一到兩亞甲基最佳;中間N原子被酰基化與磺化之后，活性將會降低。相比于LAQ824，在吲哚環(huán)的2位上引入烷基，中和吡啶N原子的吸電子作用，有助于提高化合物抗腫瘤活性，經(jīng)過試驗，烷基為甲基時，活性最強。

(來源：藥渡)