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腫瘤免疫治療巨頭百時(shí)美施貴寶(BMS)近日宣布，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)已解除了基于PD-1腫瘤免疫療法Opdivo(nivolumab)的組合療法治療復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)的2項(xiàng)臨床研究CA209039(CheckMate-039)和CA204142的部分暫停禁令。另一項(xiàng)研究CA209602(CheckMate-602)仍然處于部分暫停。此次暫停禁令的解除，是基于BMS與FDA進(jìn)行協(xié)商后對(duì)相關(guān)臨床研究協(xié)議進(jìn)行了修訂并達(dá)成共識(shí)的結(jié)果。3項(xiàng)臨床研究的詳細(xì)信息如下：

(1)CheckMate-039：是一項(xiàng)I期臨床研究，在復(fù)發(fā)性或難治性MM患者中開展，旨在評(píng)估Opdivo聯(lián)合Darzalex(daratumumab)、有或無(wú)免疫調(diào)節(jié)劑(IMiD：Pomalyst[pomalidomide，泊馬度胺]和地塞米松[dexamethasone])聯(lián)合用藥的耐受性。其中，Darzalex由強(qiáng)生開發(fā)，該藥是全球獲批的首個(gè)CD38介導(dǎo)性、溶細(xì)胞性抗體藥物，具有廣譜殺傷活性，同時(shí)可靶向腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞從而表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)活性。強(qiáng)生與BMS于2017年初達(dá)成戰(zhàn)略合作，將免疫系統(tǒng)激活療法Opdivo與CD38靶向療法Darzalex進(jìn)行聯(lián)合用藥，這是一種很有潛力的新治療策略，兩者具有協(xié)同作用，有望提高免疫介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用。

(2)CA204142：是一項(xiàng)II期、多隊(duì)列臨床研究，在既往已接受Revlimid(lenalidomide，來(lái)那度胺)治療的復(fù)發(fā)性或難治性MM患者中開展，旨在評(píng)估免疫刺激療法Empliciti(elotuzumab，埃羅妥珠單抗)與泊馬度胺和低劑量地塞米松組合療法(EPd)以及Empliciti與Opdivo組合療法(EN)。其中，Empliciti由BMS與艾伯維聯(lián)合開發(fā)，該藥于2015年12月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，是治療MM的首個(gè)免疫刺激單抗藥物。

(3)CA209602(CheckMate-602)仍然處于部分暫停，該研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)III期研究，在復(fù)發(fā)性或難治性MM患者中開展，旨在評(píng)估Opdivo與Empliciti及地塞米松組合療法的療效和安全性。BMS表示，將繼續(xù)與FDA合作，確定該研究的下一步計(jì)劃。目前該研究沒有招募新的患者，但正在經(jīng)歷臨床受益的患者將繼續(xù)接受治療。

今年9月初，F(xiàn)DA因安全風(fēng)險(xiǎn)對(duì)上述3項(xiàng)臨床研究發(fā)布了部分暫停禁令?；诓糠謺和＝畹南嚓P(guān)要求，這3項(xiàng)臨床研究中正在經(jīng)歷臨床受益的患者可以繼續(xù)接受治療，但不能繼續(xù)招募新的患者加入研究。

根據(jù)BMS當(dāng)時(shí)發(fā)布的新聞稿，此次叫停并非由于Opdivo組合療法出現(xiàn)了安全問題，而是因?yàn)镕DA在默沙東PD-1腫瘤免疫療法Keytruda(pembrolizumab)組合療法治療MM的臨床研究中識(shí)別到了安全風(fēng)險(xiǎn)。

PD-1/PD-L1療法：血液腫瘤被大范圍叫停，背負(fù)重任繼續(xù)前行

今年6月，Keytruda聯(lián)合來(lái)那度胺或泊馬度胺治療MM的2項(xiàng)III期臨床研究(KEYNOTE-183、KEYNOTE-185)中因聯(lián)合用藥組患者死亡高于對(duì)照組而被緊急叫停，同時(shí)叫停的還有另一項(xiàng)評(píng)估Keytruda聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松治療MM的一項(xiàng)I期臨床研究KEYNOTE-023。

而繼百時(shí)美Opdivo組合療法治療MM臨床研究被叫停后的一周，羅氏PD-L1免疫療法Tecentriq(atezolizumab，阿特珠單抗)聯(lián)合泊馬度胺或來(lái)那度胺治療復(fù)發(fā)性或難治性MM的3項(xiàng)(Ib期、I期和IIb期)臨床研究也被緊急叫停，緊接著，新基(Celgene)開展的PD-L1免疫療法Imfinzi(duravulumab，阿斯利康研發(fā))聯(lián)合其他免疫療法和化學(xué)療法治療血液腫瘤的6項(xiàng)臨床試驗(yàn)被FDA全部或部分暫停。

至此，PD-1/PD-L1腫瘤免疫療法治療血液腫瘤的臨床研究被FDA大范圍叫停。而FDA給出的理由是，Opdivo、Tecentriq、Imfinzi與Keytruda屬于同類型產(chǎn)品，即PD-1/PD-L1免疫療法，因此FDA認(rèn)為，從目前已獲得的來(lái)自Keytruda臨床研究的數(shù)據(jù)表明，PD-1/PD-L1單藥療法、聯(lián)合泊馬度胺或來(lái)那度胺或與其他藥物的組合療法治療MM患者的風(fēng)險(xiǎn)大于潛在受益。

今年8月底，F(xiàn)DA在官網(wǎng)發(fā)布聲明，對(duì)近年來(lái)癌癥治療領(lǐng)域的醫(yī)學(xué)創(chuàng)新給予了充分肯定，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了對(duì)創(chuàng)新療法安全性進(jìn)行全面研究的重要性。FDA表示，希望能看到以Keytruda為代表的PD-1/PD-L1免疫療法能夠繼續(xù)在癌癥治療領(lǐng)域帶來(lái)激動(dòng)人心的新進(jìn)展，但眼下需要徹查該類療法的安全性，防止對(duì)患者帶來(lái)進(jìn)一步的傷害或死亡。目前，Keytruda組合療法治療MM發(fā)生安全問題的背后原因尚未查明，但隨著調(diào)查的深入，相信最終應(yīng)該能夠找出問題所在并給出合理的解決方案。

PD-1/PD-L1免疫療法旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路使癌細(xì)胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實(shí)質(zhì)性改善患者生存。該領(lǐng)域的佼佼者包括BMS、默沙東、羅氏、阿斯利康、輝瑞/默克，當(dāng)前各大巨頭正在火速推進(jìn)各自的臨床項(xiàng)目，調(diào)查單藥療法和組合療法用于多種癌癥的治療，以徹底發(fā)掘該類藥物的最大臨床潛力。

目前，PD-1/PD-L1療法已在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、腎細(xì)胞癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、胃癌等多種類型癌癥治療中取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。而隨著研究的深入，PD-1/PD-L1免疫療法在癌癥以外的其他領(lǐng)域也展現(xiàn)出了治療潛力。就在最近，百時(shí)美Opdivo被爆出治療HIV感染的非小細(xì)胞肺癌患者時(shí)成功耗盡了HIV病毒儲(chǔ)存庫(kù)。詳見：Opdivo治療艾滋病顯驚人潛力)

(來(lái)源：新浪醫(yī)藥)