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多發(fā)性骨髓瘤的腫瘤細(xì)胞起源于骨髓中的漿細(xì)胞(B 淋巴細(xì)胞發(fā)育到最終功能階段)，是一種不可治愈的血液腫瘤，表現(xiàn)為反復(fù)性復(fù)發(fā)與緩解，在所有癌癥患者中約占 1%，美國大約有 95000 例患者，每年新確認(rèn)患者 30330 例，死亡患者 12650 例。歐洲每年大約有 39000 例新確診病例，死亡病例大約為 24000 人。

蛋白酶體的作用主要是消除蛋白質(zhì)合成中錯(cuò)誤折疊的蛋白以及降解其他無用蛋白。骨髓瘤細(xì)胞內(nèi)含有大量無用蛋白，如果使用蛋白酶體抑制劑抑制蛋白酶體的功能，就可以誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞死亡。

全球目前上市了 3 個(gè)蛋白酶體抑制劑，分別是強(qiáng)生 / 武田 Velcade(硼替佐米)、安進(jìn) Kyprolis(卡非佐米)、武田 Ninlaro(ixazomib)。三個(gè)藥物中，目前僅有硼替佐米可以作為一線藥物使用，卡非佐米和 ixazomib 均為二線用藥。不過，與硼替佐米和卡非佐米通過注射途徑給藥不同，ixazomib 是首個(gè)口服蛋白酶體抑制劑，以優(yōu)先審評的方式在 2015 年 11 月被 FDA 批準(zhǔn)上市。

在第 22 屆歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)年會(huì)(EHA2017)上，武田公布了 ixazomib 兩項(xiàng)作為一線用藥的 I /II 期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。在這兩項(xiàng)研究中，給藥方案均是 ixazomib+ 來那度胺 + 地塞米松用于新診斷但未接受干細(xì)胞移植(SCT)的 MM 患者，之后使用 ixazomib 作為單藥維持治療。

研究一：新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者接受每周 1 次 ixazomib+ 來那度胺 + 地塞米松治療后獲得深度的和持續(xù)的緩解：未接受 SCT 患者的長期隨訪(AbstractS408)

在該 I /II 期研究中，新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者接受每周 1 次口服 ixazomib(I 期劑量 1.68~3.95mg/m2，II 期劑量 4.0mg/m2)聯(lián)合來那度胺與地塞米松誘導(dǎo)治療，每個(gè)周期為 28 天，治療達(dá) 12 個(gè)周期。65 例入組患者中有 42 名可持續(xù)接受研究治療，未提前退出進(jìn)行 SCT。初始治療后，25 例患者繼續(xù)以誘導(dǎo)期給予的末次耐受劑量接受每周 1 次伊沙佐米單藥治療，直至疾病進(jìn)展或無法耐受毒性。

結(jié)果顯示，未接受 SCT 并在誘導(dǎo)治療時(shí)接受 ixazomib+ 來那度胺 + 地塞米松的患者，獲得了較高的緩解率：中位隨訪 55.2 個(gè)月時(shí)，經(jīng)證實(shí)的總緩解率(ORR)為 80%，完全緩解 + 非常好的部分緩解(CR+VGPR)為 63%，CR 32%。7 例患者達(dá)到 sCR/CR 且評估了微小殘留病(MRD)，其中 6 人(86%)為 MRD 陰性中位無進(jìn)展生存期(PFS)為 29.4 個(gè)月中位隨訪 55.2 個(gè)月時(shí)，中位總生存期(OS)評估未達(dá)到;4 年界標(biāo) OS 評估為 82% 共 86% 的患者出現(xiàn)≥3 級不良事件(AE)，52% 的患者出現(xiàn)嚴(yán)重 AE。最常見的≥3 級 AE 包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、腹瀉、背痛、嘔吐、皮疹、周圍神經(jīng)病變和惡心。研究期間死亡的兩名患者中，一名考慮與治療相關(guān)，由呼吸道合胞病毒性肺炎所致。完成 12 個(gè)周期來那度胺和地塞米松誘導(dǎo)治療后，25 名患者繼續(xù)接受伊沙佐米單藥維持治療。結(jié)果如下：一部分接受伊沙佐米單藥維持治療的患者緩解程度繼續(xù)加深;32% 的患者維持治療期間獲得緩解改善最常見的≥3 級 AE 和藥物不良反應(yīng)(ADR)幾乎僅見于誘導(dǎo)治療期，包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、背痛和皮疹維持治療期毒性報(bào)告少于誘導(dǎo)治療期研究二：新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者接受每周 2 次 ixazomib+ 來那度胺 + 地塞米松治療：未接受 SCT 患者的長期隨訪數(shù)據(jù)(AbstractS780)

該 I /II 期研究評價(jià)了每周兩次口服 ixazomib(3.0 或 3.7mg)聯(lián)合來那度胺與地塞米松，用藥周期多達(dá) 16 個(gè)，每個(gè)周期為 21 天，繼以每周 2 次 ixazomib 單藥維持治療(按末次耐受劑量給藥)。64 例入組患者中有 41 名可持續(xù)接受研究治療，未提前退出進(jìn)行 SCT。結(jié)果如下：未接受 SCT 的患者中，每周兩次 ixazomib 聯(lián)合來那度胺與地塞米松初始治療獲得深度緩解。中位隨訪 47 個(gè)月時(shí)，ORR 92%，CR+VGPR 69%，CR 31%9 名患者達(dá)到 sCR/CR 且評估了微小殘留病(MRD)，其中 8 人(89%)為 MRD 陰性患者的中位 PFS 為 24.9 個(gè)月，中位 OS 未評估，3 年界標(biāo) OS 評估為 86%85% 的患者出現(xiàn)≥3 級 AE，54% 的患者出現(xiàn)嚴(yán)重 AE。最常見的≥3 級 AE 包括皮疹、爆發(fā)性出疹和疹病、高血糖癥、周圍神經(jīng)病變、外周性水腫、血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥。有 1 例研究期間死亡，因心跳呼吸驟停所致。誘導(dǎo)治療后，18 名患者繼續(xù)接受每周 2 次 ixazomib 單藥維持治療，中位治療周期 31.5 個(gè)，結(jié)果顯示：22% 的患者在維持治療期間獲得緩解改善 44% 接受維持治療的患者在第 17 個(gè)周期或之后出現(xiàn)一次≥3 級 AE 和 ADR。最常見的≥3 級 AE 和 ADR 包括高血糖癥、皮疹、腹瀉、嘔吐、周圍神經(jīng)病變、惡心和中性粒細(xì)胞減少。武田副總裁，腫瘤臨床研究與開發(fā)負(fù)責(zé)人 Jesus Gomez Navarro 博士表示：“盡管近年治療上不斷有進(jìn)展，但多發(fā)性骨髓瘤仍是一種罕見的、無法治愈的血液腫瘤。在 EHA 上呈報(bào)的數(shù)據(jù)表明了武田致力于不懈探索新方法，為多發(fā)性骨髓瘤患者在初診和長期治療時(shí)提供有效、可持續(xù)的治療方案。”這些 I /II 期數(shù)據(jù)也進(jìn)一步證明，ixazomib 有望聯(lián)合來那度胺與地塞米松用于治療新診斷多發(fā)性骨髓瘤和作為單藥用于維持治療，上述持續(xù)治療可使患者的緩解程度不斷加深。伊沙佐米的有效性與安全性，加上其完全口服的給藥方案，將減少患者來往醫(yī)院產(chǎn)生的負(fù)擔(dān)，進(jìn)而幫助多發(fā)性骨髓瘤患者堅(jiān)持治療”。

(來源：醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù))