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近日，晚期肝癌患者再迎新療法：FDA已批準(zhǔn)雷莫蘆單抗(Ramucirumab，商品名Cyramza)用于經(jīng)索拉非尼(Sorafenib，商品名Nexavar)治療后且甲胎蛋白≥400 ng/mL的肝細(xì)胞癌患者。這也是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的肝癌療法。

甲胎蛋白(AFP)是一種糖蛋白，其與肝癌及多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可作為多種腫瘤的陽性檢測指標(biāo)。目前，臨床上主要作為常見血清標(biāo)志物，用于原發(fā)性肝癌的診斷及療效監(jiān)測。

該項(xiàng)批準(zhǔn)基于III期REACH-2試驗(yàn)的結(jié)果。這是一項(xiàng)國際性的雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗(yàn)，其中雷莫蘆單抗組的中位總生存期(OS)為8.5個(gè)月，而安慰劑組為7.3個(gè)月。

臨床研究結(jié)果顯示，雷莫蘆單抗和對照組相比，12個(gè)月的總生存期分別為36.8%和30.3%，18個(gè)月的總生存期分別為24.5%和11.3%。此外，實(shí)驗(yàn)組中位無進(jìn)展生存期(PFS)為2.8個(gè)月，對照組則為1.6個(gè)月。該結(jié)果此前已在2018ASCO年會(huì)上公布。

在此前的臨床試驗(yàn)中，雷莫蘆單抗并未顯著改善意向治療人群的總生存期。然而，在AFP≥400 ng/mL的患者中，卻具有顯著的生存獲益。這些數(shù)據(jù)為后續(xù)試驗(yàn)提供了依據(jù)，即評價(jià)雷莫蘆單抗是否適用于肝細(xì)胞癌合并甲胎蛋白升高的患者。

REACH-2試驗(yàn)中患者的入選標(biāo)準(zhǔn)包括：肝細(xì)胞癌患者或按照巴塞羅那肝癌分析系統(tǒng)(BCLC)被診斷為B或C期的患者、Child-Pugh評分為A、AFP ≥400 ng/mL、一線索拉非尼治療后疾病進(jìn)展以及難治性或不適合局部治療的疾病。在研究中，患者隨機(jī)按2:1進(jìn)入實(shí)驗(yàn)組和對照組，實(shí)驗(yàn)組接受8 mg/kg雷莫蘆單抗靜脈注射外加最佳支持治療，對照組為安慰劑加最佳支持治療。每2周一次，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒副作用。

共有292人參與該研究，其中雷莫蘆單抗組197人，安慰劑組95人。受試人員的平均年齡為64歲，男性約占80%。大多數(shù)患者的Child-Pugh評分為A-5，超過80%患者的BCLC為C期，約2/3患者的病因?yàn)橐腋位虮巍?/p>

實(shí)驗(yàn)組和對照組的中位隨訪時(shí)間分別為7.9個(gè)月和6.6個(gè)月。兩組的客觀反應(yīng)率分別為4.6%和1.1%，疾病控制率分別為59.9%和38.9%。

在安全性方面，雷莫蘆單抗組與更多的治療相關(guān)不良事件(AEs)相關(guān)，但總體上耐受性良好。最常見的3級以上AEs為高血壓(12.2%)、腹水(4.1%)和疲勞(3.6%)。此外，雷莫蘆單抗組10.7%的患者因不良事件停止治療，3例致命不良事件。1/3的患者需要調(diào)整劑量來應(yīng)對治療相關(guān)的不良事件。

在先前報(bào)告的隨機(jī)三期REACH研究數(shù)據(jù)中，與安慰劑組7.6個(gè)月相比，未經(jīng)選擇的雷莫蘆單抗組中位總生存期為9.2個(gè)月，沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但在對肝細(xì)胞癌和AFP升高患者的分析中，AFP ≥400 ng/mL的患者的中位總生存期為7.8個(gè)月，對照組為4.2個(gè)月。相比之下，AFP<400 ng/mL的患者中雷莫蘆單抗組中位總生存期為10.1個(gè)月，而安慰劑組為11.8個(gè)月。

雷莫蘆單抗的FDA獲批史

肝癌二線治療選擇

肝癌一線治療耐藥后無藥可用的時(shí)代已成為歷史。截至目前FDA已批準(zhǔn)多個(gè)肝癌二線治療方案：