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近日有研究顯示，針對靶點(diǎn)FGFR2b的單克隆抗體Bemarituzumab(FPA144)在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)亮眼：

與化療相比，Bemarituzumab聯(lián)合化療在FGFRb陽性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌和胃食管結(jié)合部癌患者的一線治療中，可顯著改善患者的無進(jìn)展生存期、總生存期和客觀緩解率。

Bemarituzumab是首個靶向FGFR2b陽性腫瘤的試驗(yàn)性治療藥物，可降低胃癌疾病進(jìn)展的風(fēng)險和改善患者的總生存期。

▌全球胃癌中國占一半

胃癌居全球癌種發(fā)病率第五、死亡率第三，每年新確診病例超過100萬，其中一半在中國。在中國，胃癌是僅次于肺癌的第二大癌種，且80%的患者在確診時已是晚期。

對于晚期胃癌患者，如果是HER2陽性，靶向治療是首選治療方案。今年8月，抗體偶聯(lián)藥Enhertu在日本獲批，用于治療HER2陽性、無法切除的晚期復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，又為這類胃癌患者帶來了新的治療選擇。

然而，約80%的胃癌是HER2陰性，對HER2陰性胃癌患者來說，當(dāng)前的一線療法與上世紀(jì)90年代沒什么差別，臨床獲益較低。

在HER2陰性胃癌患者中，約有30%存在FGFR2b過度表達(dá)。FGFR2b過表達(dá)的腫瘤預(yù)后通常較差，一線化療進(jìn)展后治療選擇非常有限。

晚期患者經(jīng)歷一線化療后，可延緩疾病進(jìn)展約6個月，但中位總生存期不到1年?？梢哉f，目前胃癌靶向療法在中國乃至全球，都存在著巨大的、尚未滿足的醫(yī)療需求，亟需更有效且可耐受的靶向藥。

▌瞄準(zhǔn)FGFR2b：新靶向藥Bemarituzumab

成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)/成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)通路參與了癌細(xì)胞生長。FGFR2b是FGFR的一種，存在于上皮細(xì)胞中，比如胃和皮膚。

FGFR抑制劑有望成為癌癥靶向治療的新選擇。這類靶向藥通過靶向目標(biāo)區(qū)域阻斷FGFR介導(dǎo)的信號通路，從而達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。

Bemarituzumab是一種創(chuàng)新型、靶向FGF家族FGFR2b的人源化同源異構(gòu)體選擇性單克隆抗體，可阻斷FGF的配體信號結(jié)合并激活FGFR2b，抑制多條下游途徑，從而抑制癌癥生長。而且，它還可以通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)殺傷癌細(xì)胞。

研究人員還發(fā)現(xiàn)FGFR2b在其他許多癌癥中過表達(dá)，包括鱗狀非小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和肝內(nèi)膽管癌。這意味著，Bemarituzumab有成為“廣譜”抗癌藥的潛力。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR2b陽性的患者往往PD-L1表達(dá)較高，意味著未來Bemarituzumab還有望和免疫療法聯(lián)用，發(fā)揮更大的威力。

目前，全球范圍內(nèi)已有2款FGFR抑制劑獲批上市(國內(nèi)尚無FGFR抑制劑獲批)：

2019年4月，全球首款口服泛FGFR抑制劑Erdafitinib(Balversa，JNJ-42756493)獲FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療攜帶特定致敏性FGFR3或FGFR2基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌成人患者。

2020年4月，泛FGFR抑制劑Pemigatinib(Pemazyre，INCB054828)在美加速獲批上市，用于治療攜帶FGFR2基因融合或其他重排類型的經(jīng)治晚期膽管癌患者，它也是全球首個晚期膽管癌靶向療法。

另外，全球還有多個在研FGFR靶向療法，值得期待。

▌死亡風(fēng)險降低42%，總生存期顯著改善!

名為FIGHT的全球、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的2期臨床試驗(yàn)，旨在評估Bemarituzumab聯(lián)合改良的FOLFOX6(亞葉酸鈣，氟尿嘧啶和奧沙利鉑)，在新診斷的FGFR2b+、局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌和GEJ癌患者中的療效和安全性。

通過免疫組織化學(xué)和基于血液的循環(huán)腫瘤DNA測定的FGFR2基因擴(kuò)增，確定患者的基因?yàn)镕GFR2b+。

試驗(yàn)共入組了亞洲、歐盟和美國等15個國家的155名患者，且達(dá)到了無進(jìn)展生存期(PFS)，總生存期(OS)和客觀緩解率(ORR)三個療效終點(diǎn)。

結(jié)果顯示：

與安慰劑加化療相比，Bemarituzumab聯(lián)合化療使得胃癌患者的死亡風(fēng)險降低42%，中位無進(jìn)展生存期(PFS)從7.4個月提高到9.5個月;客觀緩解率(ORR)提高了13.1%;

更值得一提的是，與單獨(dú)使用化療的12.9個月相比，Bemarituzumab/化療聯(lián)合治療組的中位OS“尚未達(dá)到”，也就是說，絕大部分接受聯(lián)合治療的患者目前仍活得好好的。

我們期待聯(lián)合療法究竟能給胃癌患者帶來多長的生存獲益。

好醫(yī)友醫(yī)療網(wǎng)胃腸腫瘤專家、加州大學(xué)洛杉磯分校胃腸道腫瘤項(xiàng)目聯(lián)合主任、瓊森綜合癌癥中心早期臨床研究支持主任Zev A. Wainberg博士表示：

“此前我們早就發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR是胃癌和許多其他癌癥的一個潛在靶點(diǎn)。這是首個證明針對FGFR2b的靶向治療可降低胃癌進(jìn)展風(fēng)險并改善總生存期的研究。

研究結(jié)果顯示Bemarituzumab具有潛在獲益，這是一項(xiàng)令人振奮的重大研究進(jìn)展?！?/p>

▌好醫(yī)友劃重點(diǎn)：

Bemarituzumab聯(lián)合化療在晚期胃癌患者中顯示出較好的療效，若能順利獲批，將有望提高現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療的療效，作為晚期胃癌患者一線治療新選擇。

HER2陰性胃癌患者中，約有1/3屬于FGFR2b陽性，這些患者將受益于新療法。目前有兩種辦法可檢測FGFR2b：通過免疫組化對腫瘤組織樣本進(jìn)行染色;通過液體活檢ctDNA進(jìn)行分析。