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科技日報天津11月9日電(記者孫玉松通訊員 吳軍輝)記者9日下午獲悉，南開大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、藥學(xué)院陳悅教授團(tuán)隊(duì)首次實(shí)現(xiàn)了抗癌天然產(chǎn)物BE-43547A2的高效化學(xué)全合成，并實(shí)驗(yàn)證明了該化合物可選擇性殺滅胰腺癌干細(xì)胞，具有藥物開發(fā)潛力。日前，介紹該工作的論文在線發(fā)表于國際著名學(xué)術(shù)刊物Angew. Chem.(《德國應(yīng)用化學(xué)》)上，并被選為“熱點(diǎn)論文”，同時以“新聞發(fā)布”的形式向各個學(xué)科領(lǐng)域發(fā)布，并被全球10余家科技新聞網(wǎng)站轉(zhuǎn)發(fā)，受到廣泛關(guān)注。該期刊的新聞網(wǎng)站報道該成果時認(rèn)為“這項(xiàng)研究讓人類對胰腺癌的挑戰(zhàn)邁出了非常重要的一步”。

據(jù)介紹，胰腺癌是目前世界上最難醫(yī)治的惡性腫瘤之一，晚期患者中位生存期不足1年。美國著名的發(fā)明家、蘋果公司聯(lián)合創(chuàng)始人史蒂夫·喬布斯正因罹患此病去逝。大量文獻(xiàn)報道，胰腺癌干細(xì)胞在胰腺癌的耐藥轉(zhuǎn)移過程中扮演關(guān)鍵角色。“雖然胰腺癌干細(xì)胞在胰腺癌細(xì)胞中所占比例很低(約1%)，但其致癌能力很強(qiáng)，有時能夠達(dá)到普通胰腺癌細(xì)胞的1000倍以上。和其它癌癥干細(xì)胞一樣，胰腺癌干細(xì)胞因其極強(qiáng)的耐藥性很難被殺滅。”陳悅說，目前科學(xué)界發(fā)現(xiàn)的能夠選擇性殺滅胰腺癌干細(xì)胞的天然產(chǎn)物很少，且選擇性不高。在真菌與細(xì)菌中存在著許多具有藥物活性的天然產(chǎn)物分子，但絕大多數(shù)有待開發(fā)研究。其中，具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的大環(huán)脂肽類(BE-43547)分子具有很高的抗腫瘤活性，常見于鏈霉菌屬中。

“大環(huán)脂肽類分子在生物體內(nèi)的天然含量稀少，采用分離的手段只能獲得微量。同時，受制于分子結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，這類化合物的化學(xué)合成及其困難，極大制約了科學(xué)界對它生物活性、藥物活性位點(diǎn)及作用機(jī)制的研究、利用。”陳悅說。

既有研究表明，癌細(xì)胞在“壞死”的過程中會形成一個低氧環(huán)境，這種低氧環(huán)境直接導(dǎo)致藥物作用能力大幅下降。而BE-43547類天然產(chǎn)物恰恰在低氧環(huán)境中表現(xiàn)出更強(qiáng)的“殺傷力”。與此同時，文獻(xiàn)報道，胰腺癌干細(xì)胞往往需要低氧環(huán)境來維持其干細(xì)胞特性。

基于BE-43547類天然產(chǎn)物的作用特點(diǎn)，陳悅團(tuán)隊(duì)推測其有殺滅胰腺癌干細(xì)胞的可能性。該團(tuán)隊(duì)以線性15步完成了BE-43547A2分子全合成，且合成路線高效簡潔，最終得到了350 毫克BE-43547A2的純品。足夠量的化合物為后續(xù)的抗腫瘤活性研究和構(gòu)效關(guān)系的建立提供了基礎(chǔ)。

隨后，陳悅教授團(tuán)隊(duì)首次在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行了BE-43547A2的干細(xì)胞靶向性測試。

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，針對測試對象——Panc-1胰腺癌細(xì)胞，BE-43547A2能夠降低其干細(xì)胞含量，并且在較低的濃度下，就能夠使Panc-1細(xì)胞的腫瘤微球形成能力下降20倍以上。與之對照，某些上市抗癌藥物只“殺滅”普通胰腺癌細(xì)胞，反而使胰腺癌干細(xì)胞含量上升，從而導(dǎo)致腫瘤微球形成能力增強(qiáng)，最高甚至超過8倍。“最重要的是，經(jīng)過低濃度的BE-43547A2處理后的胰腺癌細(xì)胞，因?yàn)槠涓杉?xì)胞含量大幅下降，同等量的活細(xì)胞植入免疫缺陷的小鼠體內(nèi)以后，在小鼠體內(nèi)幾乎不產(chǎn)生腫瘤。而未經(jīng)處理或者上市抗癌藥物處理的胰腺癌細(xì)胞，在小鼠體內(nèi)都會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。”陳悅說，這意味著BE-43547A2能夠使胰腺癌復(fù)發(fā)幾率下降，具有藥物開發(fā)的潛力。“BE43547-A2對胰腺癌干細(xì)胞的選擇性很高，這是非常罕見的，是一個很好的研究起點(diǎn)。我們的最終目標(biāo)是獲得一款能夠進(jìn)入臨床試驗(yàn)的抗胰腺癌藥物，但目前只是走出了萬里長征的第一步，還有很多問題需要一點(diǎn)一點(diǎn)解決。我們將全力以赴挑戰(zhàn)胰腺癌這個世界醫(yī)學(xué)難題。”陳悅說。南開大學(xué)陳悅教授團(tuán)隊(duì)長期從事抗癌癥干細(xì)胞的藥物化學(xué)研究，在JACS(《美國化學(xué)會志》)、JMC(《藥物化學(xué)》)上發(fā)表了系列的科學(xué)論文。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的第一代抗腦膠質(zhì)瘤藥物ACT001，通過產(chǎn)學(xué)研結(jié)合的模式開發(fā)，歷時8年，進(jìn)入澳洲臨床試驗(yàn)，主要收錄腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，該藥物在中國的臨床試驗(yàn)也即將啟動。

(來源：科技日報)