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近日，美國FDA授予Devimistat(CPI-613)快速通道認(rèn)定，用于治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌。

一項(xiàng)3期試驗(yàn)數(shù)據(jù)亮眼，與FOLFIRINOX方案相比，Devimistat聯(lián)合FOLFIRINOX組客觀緩解率達(dá)61%，其中完全緩解率為17%，且中位總生存期超過一年半(19.9個(gè)月)，顯著高于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法。

▌“癌中之王”胰腺癌

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，癌癥患者的整體生存率已普遍提高，但有個(gè)例外，那就是胰腺癌。絕大部分胰腺癌患者在確診半年內(nèi)死亡，是所有癌癥中生存率最差、死亡率最高的，被稱為“癌中之王”。

美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)前主席、著名腫瘤專家George Sledge博士將癌癥分為兩種：一種是由單一異常信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)的“愚蠢癌”，另一種是有多種方法可刺激同一通路的“聰明癌”，而胰腺癌就屬于“聰明癌”，而且聰明絕頂。

目前，針對(duì)轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的一線標(biāo)準(zhǔn)療法是——吉西他濱加白蛋白紫杉醇或FOLFIRINOX方案(5-FU、亞葉酸鈣、伊立替康聯(lián)合奧沙利鉑)。

但這些方案的中位生存期分別為8.5個(gè)月和11.1個(gè)月，還不到1年。而不接受治療的患者生存期不足3個(gè)月。

好醫(yī)友醫(yī)療網(wǎng)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療專家Michael Castro博士(曾多次獲評(píng)“美國頂級(jí)醫(yī)生”)指出，胰腺胰腺癌是由眾多復(fù)雜的異常分子共同構(gòu)成的，治療難度很大，只有極少數(shù)患者有希望治愈。

由于早期癥狀不明顯，大多數(shù)患者確診時(shí)已到了晚期。而胰腺癌靶向藥比較缺乏，很多患者幾乎只?；熯@一條路可走，加上腫瘤微環(huán)境復(fù)雜，耐藥不可避免，導(dǎo)致晚期患者的臨床獲益大大受限。

“胰腺癌指南標(biāo)準(zhǔn)療法存在很大的局限性，應(yīng)當(dāng)被超越?！盋astro博士指出，隨著對(duì)基因、代謝學(xué)及腫瘤免疫微環(huán)境的深入研究，新的治療靶點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)，相關(guān)新藥的研究也日新月異，有望改變胰腺癌的治療困境。

▌Devimistat：靶向線粒體三羧酸循環(huán)

Devimistat(CPI-613)可選擇性靶向腫瘤細(xì)胞中的線粒體三羧酸(TCA)循環(huán)，從而選擇性地作用于癌細(xì)胞，TCA是腫瘤細(xì)胞存活和增殖不可或缺的過程。

同時(shí)，它還能抑制丙酮酸脫氫酶(PDH)和α-酮戊二酸脫氫酶(KGDH)，從而阻止葡萄糖或谷氨酰胺衍生的碳進(jìn)入TCA循環(huán)。

一般情況下，癌細(xì)胞生長需要相當(dāng)大的能量，而Devimistat作為一種脂酸類似物和酶的輔助因子，以參與癌細(xì)胞能量代謝的酶為靶點(diǎn)，相當(dāng)于“欺騙”癌細(xì)胞能量充足，變相的“餓死”癌細(xì)胞。

同時(shí)，Devimistat對(duì)TCA循環(huán)的阻斷，還能發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，顯著增加癌細(xì)胞對(duì)多種化療藥物(包括FOLFIRINOX)的敏感性。這可能意味著Devimistat組合療法，在較低劑量下有效，還能降低藥物毒性，帶來了潛在的治療機(jī)會(huì)。

此前，F(xiàn)DA已授予Devimistat孤兒藥資格，用于治療胰腺癌、急性髓細(xì)胞性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合癥、軟組織肉瘤、伯基特淋巴瘤和外周T細(xì)胞淋巴瘤。

▌緩解率高達(dá)61%，生存期超過一年半!

AVENGER 500是一項(xiàng)國際性、關(guān)鍵的3期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了devimistat聯(lián)合改良的FOLFIRINOX(準(zhǔn)劑量的5-氟尿嘧啶，減少劑量的奧沙利鉑和伊立替康)在轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中的療效和安全性。

試驗(yàn)在全球75個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行，已入組500名年齡在18~75歲、經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性IV期胰腺癌患者，是目前轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者最大的3期臨床試驗(yàn)之一。今年，這項(xiàng)研究持續(xù)取得了里程碑式的進(jìn)展。

試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期(PFS)。該研究還評(píng)估了3個(gè)次要終點(diǎn)，包括總生存期、緩解持續(xù)時(shí)間和總體緩解率。

初期研究結(jié)果顯示：

1.與FOLFIRINOX方案相比，Devimistat聯(lián)合FOLFIRINOX化療組患者的客觀緩解率為61%，其中完全緩解率為17%，療效顯著。目前臨床使用的最佳化療方案FOLFIRINOX的緩解率約為31%。

2.聯(lián)合治療組患者的中位總生存期超過了一年半(19.9個(gè)月)，中位無進(jìn)展生存期為9.9個(gè)月，顯著高于現(xiàn)有的療法。

目前，Devimistat聯(lián)合改良的FOLFIRINOX方案的3期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

一直以來，晚期胰腺癌患者生存期和生活質(zhì)量都很不理想。而Devimistat聯(lián)合改良的FOLFIRINOX，顯著改善了生存期，期待這一聯(lián)合方案能早日被納入晚期胰腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)療法。