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多發(fā)性骨髓瘤(MM)是僅次于淋巴瘤的第二大血液腫瘤。近年來，隨著一些新藥，如硼替佐米、來那度胺的應用，多發(fā)性骨髓瘤的治療情況已得到明顯改觀。

然而，由于骨髓瘤的異質(zhì)性，易產(chǎn)生復發(fā)耐藥，且復發(fā)/難治性患者疾病進展迅速、生存期短、預后極差，是治療面臨的一大挑戰(zhàn)。不過，目前，這方面已取得了一些突破。

近日，在第23屆國際血液學惡性腫瘤大會上，美國埃默里大學醫(yī)學院血液和腫瘤學系教授兼主任、埃默里大學溫希普癌癥研究所首席醫(yī)學官Sagar Lonial博士就晚期多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域的研究進展接受了采訪，討論了該領(lǐng)域目前的在研藥物。

早期數(shù)據(jù)顯示了靶向藥物、抗體藥物結(jié)合物(ADC)、雙特異性T細胞單鏈抗體(BiTEs)和CAR-T細胞療法等新療法的潛力。

Venetoclax (Venclexta)

正在進行的一項II期臨床試驗結(jié)果表明，在11例復發(fā)性和14例難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中，Venetoclax(Venclexta)、卡非佐米(Kypris)和地塞米松聯(lián)用，可獲得100%的客觀緩解率，部分緩解率高達86%，數(shù)據(jù)結(jié)果令人振奮。

Venetoclax以往被用來治療慢性淋巴細胞白血病和淋巴瘤，現(xiàn)在也用于骨髓瘤。Venetoclax耐受性良好，單獨給藥在骨髓瘤中有40%的應答率，與地塞米松聯(lián)用可使應答率上升到65%。當它與卡非佐米，硼替佐米(Velcade)甚至達雷木單抗(Daratumumab)聯(lián)用時，反應率接近100%。

XPO1/CRM1抑制劑Selinexor

XPO1/CRM1抑制劑Selinexor在難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中表現(xiàn)出良好的反應率和生存效益。然而，在2019年2月，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會(ODAC)以8票對5票未通過新藥Selinesor的加速審批，理由是在IIb期臨床試驗(名為STORM)中，Selinexor出現(xiàn)導致患者死亡的重大安全問題。并且，STORM是一項單臂臨床試驗，之前的I期研究并沒有證明該藥物具有很強的單藥治療活性。

盡管如此，Selinexor在相應患者中發(fā)揮的作用仍然是有目共睹的。Selinexor單獨給藥時，患者的中位無進展生存期(PFS)約為2.5~3個月。也有一些患者雖然沒有達到客觀緩解，但穩(wěn)定狀態(tài)也可以持續(xù)一段時間。最大的挑戰(zhàn)是不良反應：胃腸道毒性、惡心、嘔吐和體重減輕、血小板減少等。如何減少副作用，以及如何聯(lián)合用藥都是未來需要面對的問題。

CAR-T和BiTE療法

CAR-T細胞療法整體的高應答率令人鼓舞，幾乎80%~90%的患者對該療法有反應。但這個結(jié)果有些選擇偏差(讓晚期復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者參與臨床試驗，并不是件容易的事)，我們也不知道這些反應有多持久。在早期的bb2121試驗中，緩解持續(xù)時間約為11個月。更大的 bb2121試驗目前已經(jīng)完成了注冊，正在等待試驗結(jié)果。

2018年ASH年會上，我們見證了BiTE的效果。BiTE免疫療法在經(jīng)過預處理的患者中有非常高的反應率。現(xiàn)在只是還需要更多的數(shù)據(jù)來了解它的活性。

可以預見，未來，復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤治療領(lǐng)域?qū)⒊觽€性化的方向發(fā)展，即融合免疫療法和精準用藥，找出哪些患者對靶向治療更敏感。