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近日，F(xiàn)DA宣布，加速批準(zhǔn)抗體偶聯(lián)藥物(ADC)Blenrep(belantamab mafodotin-blmf)，作為單藥療法用于治療復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，這些患者先前至少接受過4種療法(包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗CD38抗體)后疾病仍然進(jìn)展。

Blenrep是全球首個(gè)獲批的靶向BCMA(B細(xì)胞成熟抗原)的療法，有望改善復(fù)發(fā)或難治性骨髓瘤患者無藥可用的難題。

◎ 多發(fā)性骨髓瘤

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大血液惡性腫瘤，其特征為骨髓漿細(xì)胞異常增生。由于正常免疫球蛋白的生成受到抑制，因此患者容易出現(xiàn)各種細(xì)菌性感染。

不少患者會(huì)因此出現(xiàn)骨問題、低血細(xì)胞計(jì)數(shù)、鈣升高、腎臟問題或感染等癥狀。據(jù)估計(jì)，2018年全球共有16萬人確診多發(fā)性骨髓瘤，近10萬人死亡。而在今年，美國估計(jì)有3.2萬人確診多發(fā)性骨髓瘤，近1.3萬人死亡。

近年來，盡管在化療、蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和CD38靶向抗體方面取得了很大的進(jìn)展，但幾乎所有患者最終仍會(huì)出現(xiàn)耐藥并復(fù)發(fā)。對于臨床治療有限的復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，亟需具有獨(dú)特作用機(jī)制的創(chuàng)新療法。

◎ 靶向BCMA的抗體偶聯(lián)藥

B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)是一種在多發(fā)性骨髓瘤的癌細(xì)胞上廣泛表達(dá)的蛋白質(zhì)，近年來已經(jīng)成為治療MM和其他惡性血液腫瘤的熱門靶點(diǎn)。

目前，針對BCMA開發(fā)的免疫療法超過20種，主要分為3類：CAR-T細(xì)胞療法、雙特異性抗體和抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)。

Blenrep是一種抗體偶聯(lián)藥物，由人源化Fc-改造過的抗BCMA單克隆抗體和細(xì)胞毒藥物MMAF(澳瑞他汀F，auristatin F)通過非裂解鏈接子偶聯(lián)而成。此前，它曾獲得了FDA的突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審評資格。

該藥是通過抗BCMA單抗靶向結(jié)合MM細(xì)胞表面的BCMA，之后迅速被MM細(xì)胞內(nèi)化，在溶酶體中降解并在MM細(xì)胞內(nèi)釋放出非滲透性的MMAF來發(fā)揮作用。

◎ 臨床研究

Blenrep的批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)關(guān)鍵的2期臨床試驗(yàn)(DREAMM-2)的結(jié)果，共入組了196例既往過度治療的復(fù)發(fā)性或難治性MM患者，這些患者接受的既往治療線中位數(shù)達(dá)7種，且治療后病情仍進(jìn)展，對免疫調(diào)節(jié)藥物和蛋白酶體抑制劑無效，對抗CD38抗體無效和/或不耐受。

入組患者被隨機(jī)分為兩組，接受每三周一次2.5mg/kg或3.4mg/kg劑量Blenrep治療。在2020 ASCO虛擬會(huì)議上公布了該研究的13個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)。

試驗(yàn)結(jié)果表明：在接受中位治療的患者中(n=97)，2.5mg/kg劑量組的總緩解率(ORR)為31%(n=30/97)，3.4mg/kg劑量組的ORR為34%(n=34/99)，具有臨床意義上的獲益。在2.5mg/kg劑量組中，大多數(shù)(58%，n=18)患者病情取得了非常好的部分緩解或更好緩解，包括3例嚴(yán)格意義上的完全緩解的患者。

對于復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者來說，Blenrep的批準(zhǔn)是臨床治療上的重大進(jìn)步，為那些經(jīng)多種療法后病情仍進(jìn)展的患者提供了全新的免疫治療選擇。